De gevolgen van bacteriële resistentie tegen antibiotica


*Prof. dr J.E. Degener, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 


Voortdurend wordt de noodklok geluid over resistentieontwikkeling en de hieraan gerelateerde gevaren voor de bruikbaarheid van de beschikbare antibiotica.1 Sommige onderzoekers gaan zelfs uit van apocalyptische scenario's: een aanzienlijk deel van de infecties zou onbehandelbaar worden door de resistentieproblematiek.2 3 Het signaleren van resistentieproblematiek is van belang om de patiënt therapeutisch maatwerk te kunnen bieden. Het wordt onmogelijk om dit te leveren indien de resistentie tegen de beschikbare antibiotica in pathogene bacteriën gelijktijdig optreedt: er zijn dan voor een infectie geen alternatieve behandelingsmogelijkheden meer. De bezorgdheid over deze multipele resistentie lijkt niet ongegrond nu steeds vaker bacteriën verschijnen die resistent zijn voor belangrijke reservemiddelen of combinaties hiervan. Reservemiddelen zijn antibiotica die uitsluitend worden voorgeschreven in situaties waarin de gebruikelijke middelen onvoldoende effectief zijn (Gebu 1998; 32: 15-21). Zij worden voorgeschreven bij infecties die zijn veroorzaakt door bacteriën met een uitzonderlijk resistentieprofiel. Er zijn ook onderzoekers die kennelijk optimistischer zijn. Zij voeren aan dat er voldoende mogelijkheden zijn om steeds weer nieuwe effectieve antimicrobiële strategieën te ontwikkelen.4-6 De realiteit is echter dat grensverleggende nieuwe middelen wellicht nog tien jaar op zich laten wachten, voordat ze voor de praktijk beschikbaar zijn.

In Gebu 1997; 31: 75-81 werd ingegaan op de multiresistentie bij M. tuberculosis. Dit artikel bespreekt eerst kort het begrip resistentie en de omvang van het resistentieprobleem. Daarna wordt besproken wat er uit de literatuur bekend is over de klinische gevolgen van moeilijk oplosbare infectieproblematiek met resistente stammen in vergelijking tot infecties met gevoelige stammen. Deze literatuur werd gevonden na een zoekactie in Medline en Embase met de trefwoorden ‘resistance’, ‘mortality’, ‘morbidity’ en ‘antibiotic prescribing’. In de aangehaalde artikelen komt steeds de relatie tussen resistentie tegen antibiotica en de gevolgen voor de behandeling van de patiënt aan de orde.

 


Van resistentie wordt gesproken als een bacterie niet gevoelig is voor een klinisch relevante concentratie van een antibioticum en/of wanneer bij de bacterie een mechanisme of eigenschap kan worden aangetoond waaruit blijkt dat het antibioticum niet effectief zal zijn (Gebu 1991; 25: 25-29). Resistentie kan ontstaan op basis van verschillende mechanismen, zoals een verminderde permeabiliteit van de bacteriële celwand, de productie van antibioticum inactiverende enzymen en de verandering van het aangrijpingspunt van het antibioticum. Als eenmaal resistentie is ontstaan kan het zich gemakkelijk verspreiden onder invloed van het wijdverbreide antibioticagebruik. Deze verspreiding treedt op door selectie. Dit kan door overdraagbaar genetisch materiaal, zoals plasmiden of door exclusieve deling van resistente bacteriën. Resistentievorming blijkt onafhankelijk van een aantal variabelen op te treden. Zo hebben de breedte van het spectrum, de bactericide of bacteriostatische eigenschappen, de biochemische klasse, het werkingsmechanisme of de farmacokinetische eigenschappen geen invloed op het ontstaan van resistentie. Bacteriesoorten zijn soms van nature resistent of kunnen zich door blootstelling aan een antibioticum aanpassen via de ontwikkeling van een resistentiemechanisme. Ook kunnen zij resistentie verkrijgen door overname van genetisch materiaal van reeds resistente bacteriën in de directe omgeving.7

 


Op de vraag naar de omvang van het resistentieprobleem is geen eensluidend antwoord te geven. In Nederland wordt resistentiebewakingsonderzoek verricht door het RIVM en een aantal samenwerkende streeklaboratoria.8-10 Dit betreft echter geselecteerd materiaal, waarmee men geen inzicht krijgt in de morbiditeit en mortaliteit in de algemene populatie en de financiële gevolgen ervan. De gegevens kunnen wel worden gebruikt om het antibioticumbeleid binnen en buiten het ziekenhuis te formuleren. Verder wordt projectmatig onderzoek gedaan bij het Instituut voor Dierhouderij en Diergezondheid ID/DLO te Lelystad11 en op de Universiteit te Maastricht.12

Er is geen onderzoek bekend waarbij prescriptiegegevens voor antibiotica in verschillende landen vergeleken zijn met de prevalentie van resistente bacteriestammen. Wel zijn er gegevens uit observationeel onderzoek bij luchtwegpathogenen, waarbij de ontwikkeling van antibioticaresistentie werd gevolgd in vijf Europese landen en in de VS.13 Hieruit kwam naar voren dat resistentie het meest voorkwam in landen met een hoge prescriptie van antibiotica.

Resistente stammen zijn over het algemeen niet virulenter dan niet-resistente. Een infectie met een resistente stam kan echter wel ernstiger verlopen omdat de kans op een effectieve behandeling veel geringer is. Er bestaat geen inzicht in hoe vaak een dergelijke problematiek zich voordoet. Daarnaast is het ook mogelijk dat de patiënt door een inadequate behandeling langer besmettelijk blijft, waardoor een infectieziekte, zoals tuberculose of tyfus, meer om zich heen grijpt.

Mild verlopende infecties verbeteren vaak onder behandeling van antibiotica waarvoor de verwekker resistent is.14 De oorzaak hiervan kan zijn dat, ondanks de verminderde gevoeligheid, toch nog voldoende werkzame concentraties op de plaats van infectie worden bereikt.15 16 Een andere oorzaak is dat het natuurlijk beloop van veel van deze infecties, zoals bronchitis, otitis en sinusitis, ook zonder antibiotica veelal gunstig is.14

Resistentieontwikkeling doet zich verder voor in de veterinaire sector wanneer antimicrobiële groeibevorderaars bij dieren die voor menselijke consumptie zijn bedoeld, worden toegepast. Dit draagt bij aan de ontwikkeling van een reservoir van resistente stammen in het milieu.17-19 Ook hier kan alleen door onderzoek duidelijk worden wat de aard en de omvang van het probleem is.

 


In een patiënt-controle-onderzoek werden patiënten met infecties met MRSA en MSSA in een ziekenhuis in de VS onderling vergeleken. Van de S. aureus-infecties werd 31% veroorzaakt door MRSA. Een infectie daarmee hing samen met meer voorafgaande antibioticumkuren en met een verlenging van de opnameduur met zeven dagen. De sterfte was niet verhoogd. Een ander onderzoek gaf een vergelijkbare uitkomst.10 Op sommige ziekenhuisafdelingen was de opnameduur met 30 dagen verlengd.

Verondersteld wordt dat er een aantal risicofactoren is voor het verkrijgen en selecteren van MRSA: frequente en extensieve toepassing van breedspectrumantibiotica, langdurige ziekenhuisopname, aanwezigheid van decubitus ulcera en andere preëxistente huidafwijkingen, intravasculaire endoprothesen, toedieningssystemen en verblijfscatheters. In Nederland komen tot op heden nog slechts sporadisch MRSA-stammen voor.8

 


Het mechanisme van penicillineresistentie bij pneumokokken is vergelijkbaar met dat van MRSA en berust op een verandering van de affiniteit van b -lactamantibiotica voor de penicillinebindende eiwitten in de bacteriële celwand.7 Penicillineresistentie tegen pneumokokken komt in Nederland nog slechts sporadisch voor,8 maar in andere Europese landen kan dit oplopen tot meer dan 50%,20 in Spanje zelfs 60 tot 70%. Het feit dat de hoogst gevonden MIC-waarde voor pneumokokken in Europees onderzoek 8 mg/l bedraagt, terwijl deze normaal < 0,1 mg/l is, laat zien dat de resistentie niet absoluut is. Daarom wordt bij de behandeling van minder ernstige infecties met hooggedoseerd penicilline of amoxicilline meestal toch een gunstig effect gezien. Bij meer gecompliceerde infecties en bij infecties in compartimenten waar het antibioticum moeilijker doordringt, zoals in het centrale zenuwstelsel en longabcessen bij emfyseem, moet rekening worden gehouden met falen van de therapie.15 Penicillineresistente pneumokokken zijn verminderd gevoelig voor cefalosporinen. Een aanzienlijk deel is bovendien resistent voor andere middelen, zoals de macroliden, chinolonen en doxycycline. De recent geïntroduceerde chinolonen, zoals grepafloxacine, levofloxacine en trovafloxacine, hebben gunstigere MIC-waarden, maar de klinische betekenis hiervan is nog niet bekend. Teicoplanine en clindamycine dringen slecht door in de liquor. Alleen voor vancomycine bestaat nog universele gevoeligheid.

Complicaties die bij penicillineresistentie worden gezien, zijn beschreven bij systemische pneumokokkeninfecties met bacteriëmie.21 In een retrospectief onderzoek in Spanje was de mortaliteit significant hoger (54%, n=24) bij patiënten met infecties met resistente pneumokokken dan bij patiënten met gevoelige pneumokokken (25 %, n=48). Patiënten met resistente pneumokokken waren dikwijls eerder behandeld met antibiotica. Ook hadden zij vaker een longontsteking doorgemaakt, en waren zij vaker ernstig ziek. In een later prospectief onderzoek door dezelfde onderzoekers werd, nadat de resultaten waren gecorrigeerd voor andere doodsoorzaken, geen verhoging van het mortaliteitsrisico gezien.22

Er zijn diverse uitbraken van infecties met penicillineresistente pneumokokken in het ziekenhuis gemeld. De verspreiding hiervan vindt echter voornamelijk buiten het ziekenhuis plaats

 


Resistentie tegen vancomycine is een probleem dat vooral in de VS, maar geleidelijk aan ook in Europa, wordt gesignaleerd. Dragerschap voor vancomycineresistente enterokokken (VRE) is onder de algemene bevolking in Nederland circa 12%.12 Mogelijk bestaat er een verband met het gebruik van antibiotica in de veterinaire sector.12 Deze resistentieproblematiek beperkt, vooral in de VS, de behandelingsmogelijkheden in ernstige mate. Dit geldt met name voor de soort E. faecium die vaak verminderd gevoelig is voor amoxicilline, het klassieke middel van eerste keuze. E. faecium is in het algemeen minder gevoelig dan E. faecalis. Veel van de VRE-stammen zijn ook verminderd gevoelig voor erytromycine, tetracycline, chlooramfenicol, co-trimoxazol en aminoglycosiden. De oorzaak van resistentie voor het glycopeptide vancomycine kan in meerdere genen zijn gelegen. Afhankelijk van het soort gen zijn bepaalde stammen nog wel gevoelig voor het andere glycopeptide teicoplanine.23

De gebruikelijke behandeling van ernstige infecties met enterokokken, zoals endocarditis en meningitis, bestaat uit de toediening van een b -lactamantibioticum en een aminoglycoside. In sommige centra in de VS blijkt meer dan 50% van de enterokokkenstammen resistent te zijn voor aminoglycosiden en penicillinen. Onderzoek in ons land, waar enterokokken nu op de derde plaats staan als verwekkers van ernstige ziekenhuisinfecties, laat zien dat vancomycineresistentie aanleiding geeft tot een relatief grote morbiditeit en mortaliteit. Uit een patiënt-controle-onderzoek kwam naar voren dat patiënten met een vancomycineresistente enterokokkenbacteriëmie significant langer (gem. 46 dagen) in het ziekenhuis moesten verblijven dan degenen die wel gevoelig waren voor vancomycine (19 dagen).24 Tevens was er een groter aantal recidiefinfecties (22 vs. 7), terwijl ook de direct aan de infectie gerelateerde sterfte was verhoogd (31 vs. 17 patiënten). Alle verschillen waren significant. Het ziet er naar uit dat bij dit onderzoek, en dat geldt evenzeer voor het onderzoek bij patiënten met resistente stafylokokken en pneumokokken, sprake is van een categorie patiënten met bijzondere risicofactoren, die de prognose kunnen beïnvloeden. Zo werd bij de VRE-groep gezien dat er vaker en om andere redenen werd behandeld met antibiotica, waarvoor enterokokken ongevoelig zijn en er werd dikwijls chirurgische drainage toegepast. Dit geeft tevens aan hoe lastig het is om, onafhankelijk van de vele variabelen, vast te kunnen stellen dat er een direct verband bestaat tussen infectie met een resistente bacterie, de ligduur en de sterfte. Het is aannemelijk dat een bijdrage aan de morbiditeit wordt geleverd door resistentie omdat er sprake is van een toegenomen recidiefpercentage van infecties met de resistente stam.

 


Bij patiënten met verminderde weerstand zullen voornamelijk ernstige infecties met Gram-negatieve bacteriën de prognose ongunstig beïnvloeden. In een overzichtsartikel van onderzoeken bij patiënten met bacteriëmie met Gram-negatieve bacteriën blijkt dat de sterfte varieert van 6 tot 33% wanneer gevoelige bacteriën de verwekkers zijn. De sterfte loopt op tot 53% bij niet-neutropene patiënten en tot 100% bij neutropene patiënten indien niet de juiste antibiotica werden voorgeschreven.25 In een ander onderzoek bij 77 patiënten bleek dat bij patiënten met een granulopenie én bacteriëmie het succespercentage bij een combinatietherapie van een b -lactamantibioticum met een aminoglycoside 66% was bij een b -lactamgevoelige stam, maar slechts 21% bij een resistente stam, hetgeen significant verschilde.26

Een aantal Gram-negatieve bacteriesoorten is vaker dan andere geassocieerd met resistentievorming en ziekenhuisinfecties. Voorbeelden hiervan zijn Pseudomonas, Stenotrophomonas, Acinetobacter en Serratia. Multipele resistentie tegen Gram-negatieve bacteriën komt met name voor op de afdelingen intensive care en oncologie, en op afdelingen waar patiënten met cystische fibrose worden verpleegd. Medische apparatuur, zoals luchtbevochtigers en vernevelaars, (water)kranen en verse bloemen blijken frequent te zijn gecontamineerd met, al dan niet, resistente Gram-negatieve bacteriën, zoals Pseudomonas. In een retrospectief onderzoek bleek dat bij ziekenhuisinfecties met Serratia marcescens de sterfte 10% bedroeg bij patiënten met een resistente en 0% bij hen met een gevoelige stam. De opnameduur was bij een resistente Serratia gemiddeld 52 dagen en bij een gevoelige stam 29 dagen.10  Het is aannemelijk dat hier sprake is van een aanzienlijke vertekening van de resultaten op grond van patiëntselectie. Dit blijkt te meer uit het gegeven dat de patiënten met een resistente Serratia in hun voorgeschiedenis vijf keer zo vaak antibiotica kregen voorgeschreven als patiënten met een gevoelige stam. Niettemin geldt, evenals bij VRE, dat resistentie, en daardoor een moeilijk te behandelen infectie, leidt tot extra complicaties door infectierecidieven en een keuze van duurdere middelen die uitsluitend intraveneus kunnen worden toegediend.

 


Resistentie bij besmettelijke ziekten vormt een aparte categorie, omdat dit meer een volksgezondheidsprobleem is dan dat zich dit binnen het ziekenhuis afspeelt. Resistentie bij tyfus, andere salmonellosen en tuberculose heeft ernstige gevolgen voor de individuele patiënt. Door het optreden van recidieven kan resistentie echter ook bijdragen tot een verdere verspreiding van de ziekte dan wanneer de verwekkers gevoelig waren geweest. Deze problematiek komt in Nederland nog weinig voor, maar is vooral in de VS en ZO-Azië wijdverbreid.10 27 28

 


Resistentie is een probleem met logistieke en economische aspecten. Dit geldt vooral bij de ernstige infecties die ziekenhuisopname noodzakelijk maken of in het ziekenhuis ontstaan. Bij multiresistentie zijn quarantainemaatregelen nodig, die niet alleen emotioneel belastend voor de patiënt zijn, maar ook gepaard gaan met een hogere werkdruk voor het personeel. Vaak zijn relatief dure antimicrobiële therapieën noodzakelijk. Uit een aantal gecontroleerde onderzoeken komt naar voren, dat bij patiënten met een infectie én resistentie sprake is van ten minste een verdubbeling van de hospitalisatieduur en van de kosten in het algemeen.10

Beleid in de veehouderij
Het is een dringende noodzaak in de veehouderij een beleid te voeren dat is gericht op de preventie van het ontstaan van nieuwe resistentiemechanismen en de verspreiding van resistente bacteriën. Dit beleid dient te zijn gericht op een rationeel antibioticagebruik en een goede hygiëne. Daarom dient de toepassing van antibiotica in de veehouderij, waarvoor geen veterinaire indicatie is, te worden gestaakt en moet het humane en veterinaire therapeutisch gebruik zijn gebaseerd op aangetoonde effectiviteit. In Nederland zijn inmiddels maatregelen genomen om een eind te maken aan het gebruik van een beperkt aantal antimicrobiële groeibevorderaars, waaronder het macrolide tylosine en het glycopeptide avoparcine. Op het niveau van de Europese Unie wordt gewerkt aan maatregelen om het gebruik van antimicrobiële groeibevorderaars te verminderen.

Aandachtspunten voor de huisarts
Het is van groot belang dat huisartsen een restrictief antibioticabeleid hanteren, aangezien de meeste infecties in de huisartsenpraktijk (bovenste luchtweginfecties) worden veroorzaakt door virussen. Antibiotica dienen alleen op strikte indicatie te worden voorgeschreven. De NHG-Standaarden geven hiervoor richtlijnen. Als een antibioticum is geïndiceerd, dient allereerst te worden gekozen voor de klassieke middelen. De voorkeur gaat, waar mogelijk, uit naar middelen met een smal werkingsspectrum. Voorts mogen reservemiddelen nooit blind worden voorgeschreven (Gebu 1998; 32: 15-21), aangezien dit kan bijdragen aan de toename van resistentie tegen deze middelen. Als een ingestelde antibiotische therapie faalt, wordt aanbevolen om een kweek met resistentiebepaling te verrichten. Een vervolgbehandeling wordt ingesteld op grond van de uitslag van de resistentiebepaling.

Het is mogelijk gebleken om het huidige niveau van resistentie in de eerstelijn om te buigen. In Finland was in het begin van de jaren negentig sprake van een toename van de resistentie van groep A-streptokokken voor erytromycine. In een onderzoek werd het effect nagegaan van aanbevelingen om het gebruik van macrolide-antibiotica voor luchtweg- en huidinfecties bij niet-opgenomen patiënten te beperken.29 Gedurende de onderzoeksperiode die liep van 1991 tot en met 1996, nam het aantal voorgeschreven 'defined daily dosages' (ddd's) af van 2,4 per 1.000 inwoners per dag in 1991 tot 1,4 in 1992. In de jaren tot 1995 bleef dit aantal ddd’s op een niveau tussen 1,3 tot 1,8. Parallel aan deze afname van het aantal voorgeschreven ddd’s nam de resistentie van groep A-streptokokken, zoals deze bleek uit keeluitstrijken en pusmonsters van streeklaboratoria voor microbiologie, af van 16,5% in 1992 tot 8,6% in 1996.29

Het Engelse Ministerie van Volksgezondheid heeft recent een rapport gepubliceerd waarin de beschikbare literatuur over resistentieproblematiek wordt besproken en aanbevelingen worden gedaan om het probleem beheersbaar te maken.30 De aanbevelingen richten zich met name op huisartsen, omdat 80% van alle antibioticavoorschriften afkomstig is uit de eerstelijn.

Vier zaken die huisartsen kunnen doen zijn:

  1. Geen antibiotica voorschrijven voor een gewone verkoudheid of hoestklachten. 
  2. Geen antibiotica voorschrijven voor virale keelontstekingen. 
  3. Antibioticavoorschriften beperken tot drie dagen bij ongecompliceerde cystitis bij gezonde vrouwen. 
  4. Het voorschrijven van antibiotica bij een telefonisch consult beperken tot uitzonderlijke situaties. 

In oktober 1996 is in Nederland de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) opgericht op initiatief van de Vereniging voor Infectieziekten, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers. De doelstelling van de SWAB is door middel van diverse projecten de kwaliteit van het antibioticumbeleid in Nederland te verbeteren om een bijdrage te leveren aan de beheersing van de resistentieontwikkeling en de beheersing van de omvang en de kosten van het antibioticagebruik.

Samenvatting en conclusie
Voor een aantal bacteriële verwekkers en klinische situaties is aangetoond dat resistentie tegen antibiotica een complicerende factor is. Resistentie is een bedreiging voor risicopatiënten, zoals die met verminderde weerstand of met infecties met tuberculose- of Salmonella-bacteriën. Een snelle behandeling die het gevoeligheidsspectrum dekt, is hierbij vaak levensreddend. Indien bij deze patiëntengroep geen goede afstemming plaatsvindt tussen de gevoeligheid van de bacterie en het voorgeschreven antibioticum wordt vaker therapiefalen gezien met ernstige gevolgen, dan wanneer wel een adequate keuze zou zijn gemaakt. Naast veelvoorkomende bacteriesoorten, zoals Staphylococcus aureus en enterokokken, worden in deze situatie van nature meer resistente soorten gevonden, zoals Pseudomonas spp. en Serratia spp. Voor enkele van deze soorten is aangetoond dat infecties met resistente stammen zijn geassocieerd met meer morbiditeit, mortaliteit en infectierecidieven. Dit geldt voor het hele scala van Gram-positieve en -negatieve bacteriesoorten, dat bij deze patiënten bacteriëmie kan veroorzaken. Deze bacteriesoorten zijn geen van alle obligaat-pathogeen, maar vormen een onderdeel van de eigen flora of van die waarmee de patiënt vanuit de omgeving wordt gekoloniseerd. Alleen onder bijzondere omstandigheden vertonen zij pathogene eigenschappen.

Het is een dringende noodzaak in de veehouderij een beleid te voeren dat gericht is op de preventie van het ontstaan van nieuwe resistentiemechanismen en de verspreiding van resistente bacteriën. Dit beleid dient te zijn gericht op een rationeel antibioticagebruik en een goede staat van hygiëne. Daarom dient de toepassing van antibiotica in de veehouderij, waarvoor geen veterinaire indicatie is, te worden gestaakt.

Het is van groot belang dat huisartsen een restrictief antibioticabeleid hanteren, aangezien de meeste infecties in de huisartsenpraktijk (bovenste luchtweginfecties) veroorzaakt worden door virussen. Als een antibioticum is geïndiceerd, dient allereerst te worden gekozen voor de klassieke middelen. Reservemiddelen mogen nooit blind worden voorgeschreven, aangezien dit kan bijdragen aan de toename van resistentie tegen deze middelen. Als een ingestelde antibiotische therapie faalt, wordt aanbevolen om een kweek met resistentiebepaling te verrichten. Een vervolgbehandeling wordt ingesteld op grond van de uitslag van de resistentiebepaling.

Stofnaam  Merknaam®
amoxicilline  merkloos, div. fabr., Clamoxyl, Flemoxin 
chlooramfenicol  merkloos, div. fabr. 
co-trimoxazol  merkloos, div. fabr., Bactrimel, Eusaprim, Lidatrim, Sulfotrim, Trimoxol 
doxycycline  merkloos, div. fabr., Dagracycline, Dumoxin, Neo Dagracycline, Unidox, Vibra S 
erytromycine  merkloos, div. fabr., Eryc, Erytromycine 
grepafloxacine  Raxar 
levofloxacine  Tavanic 
teicoplanine  Targocid 
tetracycline  merkloos, div. fabr., Tetracycline caps. FNA 
trovafloxacine  Trovan 
vancomycine  merkloos, div. fabr., Vancocin 



  1. Everdingen JJE, Feenstra G, Dankert J (red.). Als vanco valt. Overveen: Belvédère, 1996.
  2. Levy SB. Balancing the drug resistance equation. Trends Microb 1994; 2: 341-342.
  3. Levy SB. The challenge of antibiotic resistance. Sci Am 1998; 278: 46-53.
  4. Fernandes PB. Pharmaceutical perspective on the development of drugs to treat infectious diseases. ASM News 1996; 62: 21-24.
  5. Chopra I, Hodgson J, Metcalf B, Poste G. The search for antimicrobial agents effective against bacteria resistant to multiple antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 497-503.
  6. Zopf D, Roth S. Oligosaccharide anti-effective agents. Lancet 1996; 347: 1017-1021.
  7. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992; 257: 1064-1072.
  8. Neeling AJ de, Pelt W van, Hendrix MGR, Buiting AGM, Hol C, Ligtvoet EEJ et al. Antibiotica resistentie in Nederland. Deel III: Gram-positieve bacteriën. Infectieziektenbulletin 1997; 8: 211-215.
  9. Saravolatz LD, Markowitz N, Arking L, Pohlod D, Fisher E. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Epidemiologic observations during a community-acquired outbreak. Ann Intern Med 1982; 96: 11-16.
  10. Holmberg SD, Solomon SL, Blake PA. Health and economic impacts of antimicrobial resistance. Rev Infect Dis 1987; 9: 1065-1078.
  11. Mevius D, Devriese L, Butaye P, Vandamme P, Verschure M, Veldman K. Isolation of glycopeptide resistant Streptococcus gallolyticus strains with vanA, vanB and both vanA and vanB genotypes from faecal samples of veal calves in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 275-276.
  12. Bogaard AE van den, Mertens P, London NH, Stobberingh EE. High prevalence of colonization with vancomycin- and pristinamycin-resistant enterococci in healthy humans and pigs in the Netherlands: is the addition of antibiotics to animal feeds to blame. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 454-456.
  13. Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens: an analysis and commentary on a collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996; 38 (suppl A): 117-132.
  14. Melker RA de. Effectiviteit van antibiotica bij veel voorkomende luchtweginfecties in de huisartspraktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 452-456.
  15. Klugman KP. The clinical relevance of in-vitro resistance to penicillin, ampicillin, amoxycillin, and alternative agents for the treatment of community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. J Antimicrob Chemother 1996; 38 (suppl A): 133-140.
  16. Friedland IR, McCracken GH jr. Management of infections caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 1994; 331: 377-382.
  17. DANMAP. Consumption of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food animals, food and humans in Denmark. No.1, February 1997.
  18. Antimicrobial feed additives. Report from the Commission on Antimicrobial Feed Additives. Stockholm: SOU, 1997: 132.
  19. Advies Gezondheidsraad 580, Antimicrobiële groeibevorderaars. Den Haag, 1998.
  20. Goldstein FW, Acar JF. The Alexander Project Collaborative Group. Antimicrobial resistance among lower respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a 1992-93 western Europe and USA collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996; 38 (suppl A): 71-84.
  21. Pallares R, Gudiol F, Linares J, Ariza J, Rufi G, Murgui L et al. Risk factors and response to antibiotic therapy in adults with bacteremic pneumonia caused by penicillin-resistant pneumococci. N Engl J Med 1987; 317: 18-22.
  22. Pallares R, Linares J, Vadillo M, Cabellos C, Manresa F, Viladrich PF. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona in Spain. N Engl J Med 1995; 333: 474-480.
  23. Murray BE. Diversity among multidrug-resistant enterococci. Emerg Infect Dis 1998; 4: 37-47.
  24. Linden PK, Pasculle AW, Manez R, Kramer DJ, Fung JJ, Pinna AD et al. Differences in outcomes for patients with bacteremia due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium or vancomycin-susceptible E. faecium. Clin Infect Dis 1996; 22: 663-670.
  25. Gudmundsson S, Craig WA. Role of antibiotics in endotoxin shock. In: Proctor RA (ed.). Clinical aspects of endotoxin shock. Amsterdam: Elsevier, 1986; 4: 238-263.
  26. Klastersky J, Glauser MP, Schimpff SC, Zinner SH, Gaya H. Prospective randomized comparison of three antibiotic regimens for empirical therapy of suspected bacteremic infection in febrile granulocytopenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: 263-270.
  27. Wain J, Hoa NTT, Chinh NT, Vinh H, Everett MJ, Diep TS et al. Quinolone-resistant Salmonella typhi in Viet Nam: Molecular basis of resistance and clinical response to treatment. Clin Infect Dis 1997; 25: 1404-1410.
  28. Fischl MA, Daikos GL, Uttamchandani RB, Poblete RB, Moreno JN, Reyes RD et al. Clinical presentation and outcome of patients with HIV infection and tuberculosis caused by multiple-drug-resistant bacilli. Ann Intern Med 1992; 117: 184-190.
  29. Seppälä H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, Muotiala A, Helenius H, Lager K et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337: 441-446.
  30. Standing Medical Advisory Committee (Department of Health). The path of least resistance. Main report. London: Department of Health, 1998.

Auteurs

  • prof. dr J.E. Degener