Dabigatran versus warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren

Achtergrond. Het risico op trombo-embolie is verhoogd bij patiënten met atriumfibrilleren. Ter preventie van trombo-embolische complicaties wordt in de NHG-Standaard ‘Atriumfibrilleren’ een behandeling met acetylsalicylzuur of een cumarine geadviseerd. Bij gebruik van een cumarine is controle van de International Normalized Ratio (INR), een maat voor de stolbaarheid van het bloed, van belang. De streefwaarde is 2-3 (de normaalwaarde is 1 voor mensen zonder anticoagulantia). Een cumarine wordt gegeven bij atriumfibrilleren met een verhoogd tromboserisico, namelijk als er sprake is van een eerder doorgemaakte TIA of CVA, een voorgeschiedenis van hypertensie, diabetes mellitus, hartfalen of coronaire hartziekte of bij een reumatische hartklepafwijking.1 In Nederland zijn de cumarinederivaten acenocoumarol (merkloos) en fenprocoumon (merkloos, Marcoumar®) geregistreerd. Warfarine is niet in Nederland in de handel.
Dabigatranetexilaat (Pradaxa®), een prodrug die wordt omgezet in het farmacologisch actieve dabigatran, is een directe trombineremmer die in Nederland is geregistreerd voor de primaire preventie van veneuze trombo-embolie bij volwassenen na een electieve totale heup- of knievervangende operatie (Gebu 2008; 42: 120-121).2 In het ‘Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy’ (RE-LY)-onderzoek, gesponsord door de fabrikant, werd de werkzaamheid van dabigatran 2 dd 110 of 2 dd 150 mg vergeleken met warfarine (INR 2-3) bij patiënten met atriumfibrilleren en een verhoogd risico op beroerte.3

Methode. Het RE-LY-onderzoek was een gerandomiseerd niet-geblindeerd non-inferioriteitsonderzoek.3-5 Toediening van dabigatran was geblindeerd, toediening van warfarine niet. Blindering bij warfarine is complex vanwege de frequente controle van de INR-waarde. De uitkomsten werden echter door twee onafhankelijke onderzoekers beoordeeld die niet op de hoogte waren van de behandeling. Patiënten met atriumfibrilleren werden ingesloten als zij een verhoogd risico op beroerte hadden, namelijk als er sprake was van een eerder doorgemaakte beroerte of TIA, een linkerventrikelejectiefractie <40%, hartfalen klasse =2 volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA), een voorgeschiedenis van hypertensie of coronaire hartziekte of als patiënten >75 jaar of 64-75 jaar waren en diabetes mellitus hadden. Patiënten werden uitgesloten van deelname als ze recent een beroerte hadden doorgemaakt, als ze een verhoogd bloedingsrisico, verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml>De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was beroerte ongeacht de oorzaak, inclusief bloedig CVA, of een systemische embolie. Voor veiligheid was de primaire uitkomstmaat het voorkomen van ernstige bloedingen. Behalve non-inferioriteit werd ook superioriteit onderzocht. De uitkomsten werden geanalyseerd op basis van het ‘intention-to-treat’-principe.

Resultaten.3 4 Er werden 18.113 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 71 jaar ingesloten. De meerderheid van de patiënten was man (63,6%). De drie behandelgroepen waren gelijk qua samenstelling. Comedicatie was gelijk in de behandelgroepen. Significant meer deelnemers vielen uit bij gebruik van dabigatran vergeleken met warfarine (15, 16 en 10% na 1 jaar en 21, 21 en 17% na 2 jaar bij gebruik van resp. 110 mg dabigatran, 120 mg dabigatran en warfarine). De redenen van uitval zijn in het artikel niet toegelicht. De mediane vervolgduur bedroeg twee jaar. 
Een beroerte of systemische embolie trad op bij 182 patiënten die dabigatran 2 dd 110 mg (1,53% per jaar), bij 134 die dabigatran 2 dd 150 mg (1,11% per jaar) en bij 199 die warfarine (1,69% per jaar) kregen. Beide doseringen dabigatran waren niet minder werkzaam dan warfarine om een beroerte of systemische embolie te voorkomen.
Dabigatran 150 mg was werkzamer dan warfarine bij de preventie van beroerte ongeacht de oorzaak (relatief risico RR 0,66 [95%BI=0,53-0,82], Number Needed to Treat NNT = 179). Het risico op een bloedig CVA was lager bij gebruik van dabigatran 110 mg en 150 mg dan warfarine (resp. RR 0,31 [0,17-0,56] en 0,26 [0,14-0,49], NNT = 385 en 357).
Het risico op ernstige bloedingen was lager bij gebruik van dabigatran 110 mg vergeleken met warfarine (RR 0,80 [0,69-0,93], Number Needed to Harm NNH = 154). Het risico op ernstige bloedingen bij gebruik van dabigatran 150 mg en warfarine was gelijk. 
Gastro-intestinale bijwerkingen (pijn, braken en diarree) (2,2, 2,1, 0,6%) en dyspepsie (11,8, 11,3 en 5,8%) kwamen significant vaker voor bij gebruik van dabigatran 110 en 150 mg. Ook ernstige bijwerkingen, die niet door de auteurs werden gespecificeerd, kwamen significant vaker voor bij dabigratran 110 mg en 150 mg vergeleken met warfarine (resp. 2,7, 2,7 en 1,7%).

Conclusie onderzoekers. Beide doseringen dabigatran zijn niet minder werkzaam dan warfarine en dabigatran 150 mg is iets werkzamer wat betreft het voorkomen van beroerte of systemische embolie. 110 mg dagibatran is iets veiliger dan warfarine wat betreft het optreden van ernstige bloedingen.3

Plaatsbepaling

In dit gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoek naar de werkzaamheid van dabigatran ter voorkoming van trombo-embolische complicaties bij patiënten met atriumfibrilleren is gevonden dat dabigatran 2 dd 150 mg werkzamer en 2 dd 110 mg veiliger is dan warfarine. Echter het voordeel is gering. Dabigatran werd daarnaast minder goed verdragen. Het is de vraag of het verstandig is om patiënten die goed zijn ingesteld op een cumarine over te zetten naar dabigatran. Belangrijker is de vraag of nieuwe patiënten met dabigatran moeten worden behandeld in de wetenschap dat bijna 180 patiënten met dit relatief nieuwe middel moeten worden behandeld om één beroerte of systemische embolie te voorkomen. Om één bloedig CVA te voorkomen moeten 350 tot 380 patiënten met dabigatran worden behandeld. Bovendien moet dabigatran tweemaal daags worden gegeven, is er geen antidotum beschikbaar en is controle op de mate van antistolling niet mogelijk.
Het feit dat het onderzoek niet-geblindeerd is uitgevoerd betekent dat de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. Over de veiligheid van dit middel zijn bovendien geen langetermijngegevens beschikbaar. Vooralsnog verdient een cumarine de voorkeur bij de preventie van trombo-embolische complicaties bij patiënten met atriumfibrilleren.



1. Boode BSP, et al. NHG-Standaard Atriumfibrilleren. Huisarts Wet 2003; 43: 819-830
2. Productinformatie dabigatran (Pradaxa®) via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
3. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
4. Ezekowitz MD, et al. Rationale and design of RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran, Am Heart J 2009; 157: 805-810.
5. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med 2009; 361: 1200-1202.

Auteurs

  • drs K.R. van Deventer