Community-acquired pneumonia: pneumonie opgelopen buiten het ziekenhuis

Terug naar boven

CAP wordt veroorzaakt door bacteriën en virussen. Zelfs met de meest uitgebreide diagnostische mogelijkheden wordt slechts bij 25-50% van de patiënten met een verdenking op CAP een pathogeen micro-organisme aangetoond.3 De meest frequente pathogenen zijn Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae en Haemophilus influenzae. Behoudens uitbraaksituaties, zoals bij de West-Friese Flora in 1999, en na terugkeer van een bezoek aan Zuid-Europese landen, komen infecties met Legionella pneumophila in Nederland slechts sporadisch voor. In Nederland zou Legionella verantwoordelijk zijn voor minder dan 1% van het totale aantal pneumonieën en voor 5% van de pneumonieën waarbij een ziekenhuisopname nodig is.4 M. pneumoniae, L. pneumophila en Chlamydia pneumoniae werden tot voor kort omschreven als verwekkers van 'atypische' pneumonie, dit in tegenstelling tot de 'typische' pneumonie, veroorzaakt door S. pneumoniae. Het klinisch beeld van een typische pneumokokkenpneumonie wijkt vaak niet af van een atypische pneumonie.5 De begrippen atypische en typische pneumonie worden in de literatuur steeds minder gebruikt. Influenzavirussen zijn frequente, seizoensgebonden verwekkers van CAP. Over de rol en frequentie van andere virale verwekkers van CAP is nog weinig bekend.

Terug naar boven

Middelen. Voor de behandeling van CAP komen, op grond van het werkingsspectrum, in aanmerking ß-lactamantibiotica (amoxicilline, penicilline, amoxicilline/clavulaanzuur en cefalosporinen), tetracyclinen (doxycycline), macroliden (erytromycine, claritromycine en azitromycine), co-trimoxazol en fluorchinolonen (ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine, norfloxacine en ofloxacine). 
Werkingsmechanisme. ß-lactamantibiotica zijn bactericide en verhinderen adequate synthese van de bacteriewand. Gecombineerd gebruik van een penicilline met een ß-lactamaseremmer, zoals clavulaanzuur, heeft tot gevolg dat infecties met (door ß-lactamasevorming) resistente bacteriën weer behandelbaar worden. Tetracyclinen en macroliden verstoren de eiwitsynthese van bacteriën, waardoor de groei wordt geremd en zijn derhalve bacteriostatisch. Co-trimoxazol werkt bactericide door remming van de synthese van tetrahydrofoliumzuur in het micro-organisme. Fluorchinolonen grijpen aan op de DNA-synthese van de bacterie en hebben een bactericide werking. Er zijn geen aanwijzingen dat er klinisch relevante verschillen in werkzaamheid zijn tussen bacteriostatische en bactericide middelen. Wat betreft de dosering van een antibioticum wordt meestal uitgegaan van de in-vitrowerking van een antibioticum die wordt afgemeten aan de zogenoemde 'Minimal Inhibitory Concentration' (MIC-waarde). Meestal wordt de MIC90 of MIC50 vermeld, waarmee wordt bedoeld de concentratie die nodig is om 90 respectievelijk 50% van de bacteriestammen in groei te remmen. De aanbevolen doseringen van de antibiotica zijn op deze in-vitro bepaalde concentraties gebaseerd. Wat echter de meest werkzame dosering en lengte van behandeling is bij ambulante patiënten, is niet bekend.
Belangrijke factoren voor de werkzaamheid van antibiotica zijn het antimicrobiële spectrum en het optreden van bacteriële resistentie. Het antimicrobiële spectrum van de verschillende middelen en de resistentiepercentages in Nederland zijn weergegeven in tabel 1.17 Het betreft hier gegevens afkomstig van 11.056 sputummonsters afkomstig uit streeklaboratoria (die zowel resistentiecijfers van ziekenhuispatiënten als gegevens uit poliklinieken bevatten) en gegevens afkomstig van longziektenafdelingen. Dit zijn de enige beschikbare gegevens, maar deze geven weinig of geen houvast, wat betreft de resistentiepatronen in de eerste lijn. Het is aannemelijk dat de resistentiecijfers in de eerste lijn lager zijn.

Resistentie. Bacteriële verwekkers van CAP kunnen resistentie tegen antibiotica ontwikkelen door productie van een inactiverend enzym (bv. ß-lactamasevorming door H. influenzae), door verandering van samenstelling van bacteriële eiwitten (bv. veranderd penicillinebindend eiwit of aangrijpingseiwit voor macroliden of fluorchinolonen bij S. pneumoniae), of doordat het antibioticum actief uit de bacterie wordt verwijderd (bv. effluxpompen voor macroliden en tetracyclinen). Gegevens over prevalentie van bacteriële resistentie bij luchtwegpathogenen buiten ziekenhuizen in Nederland ontbreken. Er bestaan wel gegevens die zijn verzameld in streeklaboratoria (zie tab. 1). Daarbij moet in aanmerking worden genomen dat microbiologisch onderzoek bij patiënten met pneumonie buiten ziekenhuizen maar zelden wordt verricht en dat de bacteriestammen in streeklaboratoria derhalve voornamelijk uit ziekenhuizen en van een selecte populatie van ernstig zieke patiënten buiten ziekenhuizen afkomstig zijn. Deze gegevens tonen voor S. pneumoniae resistentiepercentages van 2,5% voor penicilline en 4,5% voor doxycycline en 9% voor erytromycine.17 Opvallend is de graduele toename van macrolideresistentie van S. pneumoniae. Op basis van deze resistentiecijfers wordt monotherapie met macroliden niet langer geadviseerd voor patiënten die met CAP in het ziekenhuis worden opgenomen.5 18 
Conclusie. In Nederland zijn er geen betrouwbare gegevens over bacteriële resistentie in de eerste lijn. Uit sterk geselecteerde patiëntenpopulaties in de tweede lijn komen aanwijzingen dat bacteriële resistentie in beperkte mate een probleem zou kunnen vormen bij de behandeling. Hiervoor zijn echter geen bewijzen.

Terug naar boven

Algemeen. Er zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd bij patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie. Er is slechts weinig vergelijkend onderzoek verricht bij patiënten die werden behandeld buiten het ziekenhuis. Wel zijn er vergelijkende onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die voor CAP werden behandeld in het ziekenhuis. De meerderheid van de beschikbare dubbelblinde onderzoeken werd statistisch samengevat in drie meta-analysen. In de eerste meta-analyse zijn alleen onderzoeken ingesloten over behandeling buiten het ziekenhuis,19 in de tweede meta-analyse is de meerderheid van de onderzoeken uitgevoerd in het ziekenhuis20. De derde meta-analyse sluit alleen onderzoeken in die zijn verricht bij opgenomen patiënten.21 Beide laatste meta-analysen hebben als onderzoeksvraag de vergelijking van antibiotische behandeling gericht tegen atypische micro-organismen versus een behandeling zonder dekking voor atypische micro-organismen. Naast deze meta-analysen is een aantal dubbelblinde onderzoeken over andere onderzoeksvragen beschikbaar.
Patiënten behandeld buiten het ziekenhuis. In de meta-analyse over behandeling buiten het ziekenhuis19, zijn slechts drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken ingesloten met in totaal 622 patiënten die pneumonie opliepen buiten het ziekenhuis. De diagnose werd gesteld op basis van het klinisch beeld, dat werd aangevuld met thoraxfoto's. In twee onderzoeken werd claritromycine vergeleken met erytromycine, in een onderzoek werd claritromycine vergeleken met (het in Nederland niet-geregistreerde) sparfloxacine. Noch in de afzonderlijke onderzoeken, noch bij het statistisch samenvatten van de resultaten, werd een verschil in genezing gevonden tussen de behandelde groepen (odds ratio (OR) voor klinische genezing claritromycine vs. erytromycine 2,27 [0,66-7,80]). De uitval vanwege ongewenste effecten was evenmin verschillend.19
Naast deze meta-analyse verscheen nog een aantal dubbelblinde onderzoeken bij niet-opgenomen patiënten. In de meeste van deze onderzoeken zijn antibiotica onderzocht die in Nederland niet beschikbaar zijn. Er blijken geen significante verschillen in klinische genezing tussen de onderzochte antibiotica. De klinische genezingspercentages liggen rond de 90%, de meeste onderzoeken zijn opgezet als 'non-inferiority'-onderzoek (onderzoek waarin wordt onderzocht of een middel binnen vooraf bepaalde nauwe grenzen, niet slechter is dan het vergelijkingsmiddel). Wat betreft de in Nederland beschikbare middelen, bleek geen verschil wat betreft het klinisch succes tussen behandeling met claritromycine enerzijds en moxifloxacine22 of levofloxacine23 anderzijds. Voor de ongewenste effecten werden de verschillen niet getoetst.
Het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek met doxycycline dateert grotendeels van voor 1995 en werd verricht voor de indicatie 'lagere luchtweginfecties', niet-specifiek pneumonie. In het enige beschikbare dubbelblinde onderzoek voor de indicatie CAP,24 werd doxycycline vergeleken met fleroxacine, een in Nederland niet-beschikbaar chinolon, voor de behandeling van atypische pneumonie. Twee tot acht dagen na het beëindigen van de behandeling bleek doxycycline iets werkzamer dan fleroxacine (klinische genezing 93 vs. 86%), een significant verschil. Bij uitkomstmeting drie tot vijf weken na het beëindigen van de behandeling was er geen significant verschil aantoonbaar.
Met amoxicilline, amoxicilline/clavulaanzuur of co-trimoxazol is geen dubbelblind onderzoek verricht bij volwassen patiënten die voor CAP werden behandeld buiten het ziekenhuis.
Conclusie. Uit het beperkte beschikbare dubbelblinde onderzoek, kan geen conclusie worden getrokken over de eerstekeuzemiddelen voor behandeling van CAP buiten het ziekenhuis.

Patiënten opgenomen in het ziekenhuis. De resultaten van onderzoeken waarin antibioticaregimes die actief zijn tegen atypische micro-organismen werden vergeleken met behandeling tegen streptokokkenpneumonie bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten met CAP, werden in twee meta-analysen geëvalueerd.20 21 In de eerste meta-analyse werd de werkzaamheid onderzocht van monotherapie met ß-lactamantibiotica (penicillinen en cefalosporinen) in vergelijking met een monotherapie gericht tegen atypische pathogenen (macroliden, chinolonen of ketoliden, zoals het in Nederland niet-verkrijgbare telitromycine) bij voornamelijk in het ziekenhuis opgenomen patiënten.20 De meta-analyse omvat 18 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (waarvan vier niet gepubliceerd) bij 6.749 volwassen patiënten met een lichte tot matig-ernstige (score voor ernst niet gespecificeerd) vorm van pneumonie, opgelopen buiten het ziekenhuis. Het klinisch beeld moest worden bevestigd door een thoraxfoto. Het onderzochte ß-lactamantibioticum was amoxicilline in tien onderzoeken, amoxicilline/clavulaanzuur in vier onderzoeken en een cefalosporine in de overige vier onderzoeken. De onderzoeksmedicatie werd meestal oraal toegediend. De onderzoeken werden uitgevoerd in meer dan 30 landen. Het relatief risico (RR) van falen van de behandeling toonde geen significant voordeel van behandeling met een middel dat actief is tegen atypische micro-organismen, in vergelijking met ß-lactamantibiotica (18,1 vs. 18,4%). De auteurs vonden overeenkomende resultaten voor de macroliden en ketoliden als groep (17 vs. 20%) of voor de chinolonen als groep (21,5 vs. 22,6%). Een aparte analyse op basis van het type ß-lactamantibioticum werd niet uitgevoerd. De totale mortaliteit was niet verschillend tussen de behandelgroepen (RR 1,20 [0,84-1,71]). Ongewenste effecten werden niet besproken. Bij subgroepanalyse van patiënten met een bewezen atypische verwekker, werd alleen bij infectie met Legionella een voordeel gevonden van behandeling met een middel dat actief is tegen atypische verwekkers (RR 0,40 [0,19-0,85]). Het aantal patiënten waarbij Legionella als verwekker werd aangetoond, bedroeg 2%.20 De patiënten in deze meta-analyse waren jonger (gemiddelde leeftijd 40-55 jaar) dan de gemiddelde patiënt met pneumonie.26 

Amoxicilline en doxycycline zijn eerstekeuzemiddelen voor de behandeling van CAP in de eerste lijn.

De tweede meta-analyse heeft onderzoeken samengevat waarin een behandeling met een middel dat actief is tegen atypische micro-organismen werd vergeleken met een behandeling die niet was gericht tegen atypische micro-organismen.21 Alle onderzoeken zijn verricht bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Bijna de helft van de onderzoeken betrof patiënten met een relatief ernstige vorm van pneumonie (score voor ernst niet gespecificeerd). In de groep met behandeling gericht tegen atypische micro-organismen werden voornamelijk chinolonen gebruikt, in de andere behandelgroep ß-lactamantibiotica. De volledige meta-analyse omvat 24 gerandomiseerde onderzoeken met een totaal van 5.015 patiënten. Hiervan zijn acht onderzoeken met een totaal van 2.756 patiënten dubbelblind uitgevoerd. Deze dubbelblinde onderzoeken hebben alle een chinolon in de onderzoeksarm gericht tegen atypische micro-organismen. Dit werd vergeleken met amoxicilline (vijf onderzoeken), amoxicilline/clavulaanzuur (twee onderzoeken) en een cefalosporine (een onderzoek). De gerapporteerde uitkomsten waren totale mortaliteit, klinisch falen van de behandeling en bacteriologische eradicatie. Wat betreft mortaliteit, werd er geen verschil gevonden tussen behandeling gericht tegen atypische micro-organismen en behandeling van typische pneumonie, zowel bij het samenvatten van alle ingesloten onderzoeken, als bij een subanalyse van alleen de dubbelblinde onderzoeken (RR 1,31 [0,73-2,36]). Voor klinisch falen van de behandeling werd er evenmin een verschil gevonden, zowel bij alle onderzoeken als bij subanalyse van alleen de dubbelblinde onderzoeken (RR 0,94 [0,81-1,09]). Het totaal aantal ongewenste effecten was niet verschillend tussen de behandelgroepen. Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen significant minder vaak voor in de groep die werd behandeld tegen atypische micro-organismen (RR 0,73 [0,54-0,99]).21 
Het gerandomiseerde onderzoek, verschenen na de zoekdatum van deze meta-analysen, is voor het overgrote deel open van opzet. Er zijn een aantal dubbelblinde onderzoeken waarin antibiotica worden vergeleken die niet in Nederland beschikbaar zijn. Daarin werden geen klinische verschillen in het voordeel van een bepaald antibioticum. 
Conclusie. Uit dubbelblind onderzoek uitgevoerd bij patiënten die in het ziekenhuis werden behandeld voor licht tot matig-ernstige CAP, bleek behandeling gericht tegen atypische micro-organismen niet werkzamer dan behandeling zonder activiteit tegen atypische micro-organismen. Alleen in geval van bewezen Legionella-besmetting bleek een voordeel van behandeling gericht tegen atypische micro-organismen.

Terug naar boven

Penicillinen.31 Bijwerkingen. Bij gebruik van penicillinen treden maag-darmstoornissen, zoals diarree, misselijkheid en braken, regelmatig op. Optreden van allergische reacties (0,7-8%) is mogelijk. Zelden worden pseudomembraneuze colitis, hemorragische colitis of bloedbeeldafwijkingen vastgesteld. 
Contra-indicaties. Penicillinen zijn gecontraïndiceerd bij aangetoonde IgE-gemedieerde allergie voor penicillinen. 
Interacties. Behandeling met penicilline kan leiden tot verminderde betrouwbaarheid van orale anticonceptiva. 
Zwangerschap en borstvoeding. Penicillinen worden in het algemeen als niet schadelijk voor de foetus beschouwd. In het algemeen kan borstvoeding gehandhaafd blijven tijdens de behandeling met penicillinen.
Voor de behandeling van CAP worden in Nederland orale smalspectrumpenicillinen (feneticilline, fenoxymethylpenicilline) afgeraden op basis van theoretische argumenten: hun absorptie kan dusdanig variëren dat men niet altijd zeker is van adequate bloedconcentraties.32 De Finse Duodecim EBM-richtlijn noemt echter fenoxymethylpenicilline oraal als eerstekeuzebehandeling voor behandeling van lichte vormen van CAP.33
Tetracyclinen.31 Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen zijn van gastro-intestinale aard. Fotosensibilisatie kan optreden. Andere huidreacties en allergische reacties treden zelden op. 
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid, leeftijd jonger dan acht jaar, ernstige leverfunctiestoornis en gecombineerde ernstige nier- en leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij een stoornis in de bloedstolling en bij nierfunctiestoornis. 
Interacties. De absorptie van tetracyclinen wordt verminderd door twee- of driewaardige metaalionen. Gelijktijdige toediening met antacida, calcium, magnesium en/of zinkzouten moet worden vermeden. Een interval van minstens twee uur wordt aanbevolen. De ijzertherapie wordt bij voorkeur gestaakt. Tetracyclinen kunnen de betrouwbaarheid van orale anticonceptiva verminderen. Combinatie met retinoïden kan het risico van benigne intracraniële hypertensie verhogen. 
Zwangerschap en borstvoeding. Tetracyclinen zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en bij het geven van borstvoeding.
Macroliden.31 Bijwerkingen. De meest frequente bijwerkingen zijn maag-darmstoornissen, vooral bij gebruik van hoge doses. Overgevoeligheidsreacties zijn zeldzaam.
Contra-indicaties. Overgevoeligheid voor macroliden is een contra-indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij nierfunctiestoornis. Bij aandoeningen of gebruik van medicatie die kunnen leiden tot verlenging van het QT-interval, is eveneens voorzichtigheid geboden.
Interacties. Macroliden kunnen de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen die door CYP450 worden gemetaboliseerd, zoals carbamazepine, ciclosporine, cumarinederivaten, ergotamine, midazolam, terfenadine en theofylline. Macroliden kunnen de biologische beschikbaarheid van digoxine verhogen en de renale uitscheiding verminderen. 
Zwangerschap en borstvoeding. Erytromycine kan voor zover bekend zonder bezwaar worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Het gaat over in de moedermelk. Er zijn geen schadelijke effecten bij de zuigeling waargenomen. Voor de nieuwere macroliden claritromycine en azitromycine zijn er onvoldoende gegevens over de veiligheid tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Co-trimoxazol.31 Bijwerkingen. Misselijkheid, braken en anorexie kunnen optreden. Concrementvorming in de urinewegen, renale dysfunctie en nierfalen zijn voorgekomen, vooral bij patiënten met verminderde nierfunctie. Allergische huidreacties, zoals een maculopapuleus exantheem, treden regelmatig op. Verder zijn fotosensibilisatie, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson beschreven. Afwijkingen in het bloedbeeld komen niet frequent voor. Hyperkaliëmie, hyponatriëmie en hypoglykemie kunnen optreden, vooral bij hoge doseringen. In de praktijk wordt dit middel vaak niet meer geadviseerd, vanwege het frequenter optreden van bijwerkingen die bovendien ernstiger zouden zijn. Er zijn echter geen goede wetenschappelijke onderzoeken die deze beweringen kunnen onderbouwen.
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor sulfonamiden of trimethoprim, ernstige nierfunctiestoornis, ernstige beschadiging van het leverparenchym, ernstige afwijkingen in het bloedbeeld, G6PD-deficiëntie en porfyrie in de anamnese. Toepassing bij kinderen jonger dan zes maanden is gecontraïndiceerd. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een risico van hematologische toxiciteit of bij foliumzuurdeficiëntie of bij patiënten die thiaziden of lisdiuretica gebruikten. 
Interacties. Co-trimoxazol dient te worden vermeden bij patiënten die methotrexaat gebruiken. Bij combinatie met ciclosporine kan de nefrotoxiciteit worden versterkt. De plasmaconcentratie en daarmee de werking van fenytoïne kunnen toenemen. De werking van orale anticoagulantia kan worden versterkt. 
Zwangerschap en borstvoeding. Over gebruik in de zwangerschap bij de mens is onvoldoende bekend. In dierproeven is co-trimoxazol schadelijk gebleken. Hoewel de stoffen overgaan in de moedermelk lijkt het risico voor de gezonde zuigeling verwaarloosbaar. 
Chinolonen.31 Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van chinolonen zijn maag-darmstoornissen, neurologische bijwerkingen en overgevoeligheidsreacties. Tendinitis en peesrupturen zijn gemeld, in het bijzonder bij ouderen die ook orale corticosteroïden gebruiken. Cardiovasculaire stoornissen en verlenging van het QT-interval zijn waargenomen. 
Contra-indicaties. Overgevoeligheid voor chinolonen is een contra-indicatie. 
Interacties. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierfunctiestoornis en bij leverfunctiestoornis, bij epilepsie of beschadigingen van het centrale zenuwstelsel en bij tendinitis of peesruptuur tijdens eerder gebruik van een chinolon. Chinolonen dienen niet te worden gebruikt bij kinderen in de groeifase. De absorptie van chinolonen wordt sterk verminderd door gelijktijdige toediening van antacida, ijzerzouten, sucralfaat, magnesium of zink. Een interval van vier uren wordt aanbevolen. Chinolonen kunnen de plasmaconcentratie van theofylline verhogen.
Zwangerschap en borstvoeding. Gebruik van chinolonen tijdens zwangerschap en lactatie wordt ontraden, aangezien bij toediening aan dieren tijdens de groeiperiode aantasting van het gewrichtskraakbeen werd waargenomen.

Terug naar boven