Cardiovasculaire eindpunten in onderzoeken met orale bloedsuikerverlagende medicatie

Achtergrond. Dankzij de wereldwijde 'epidemie' van diabetes mellitus type 2 zijn de laatste jaren meerdere nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes mellitus ter beschikking gekomen. In de VS zijn zes nieuwe klassen bloedsuikerverlagende geneesmiddelen geregistreerd: a-glucosidaseremmers (acarbose (Glucobay®)), meglitiniden (repaglinide (Novonorm®)), thiazolidinedionderivaten (pioglitazon (Actos), rosiglitazon (Avandia®)), 'glucagon-like peptide-1'-analogen (exenatide (Byetta®)), de nog niet in Nederland geregistreerde amyline-analogen en dipeptidylpeptidase-4-remmers (sitagliptine (Januvia®), vildagliptine (Galvus®)). Al deze middelen zijn werkzaam bij hyperglykemie. Het is bekend dat scherpere glucoseregulatie beschermt tegen microvasculaire schade, zoals retinopathie, maar dit is nog niet voor alle klassen onderzocht. Over het specifieke effect van orale middelen op harde cardiovasculaire eindpunten is veel minder bekend. Dit vormde de aanleiding om een systematisch literatuuroverzicht te verrichten.1 2 

Methode.
De auteurs zochten systematisch in 'peer-reviewed'-tijdschriften naar langetermijngegevens over cardiovasculaire complicaties bij diabetes mellitus type 2. De orale middelen die werden onderzocht, waren sulfonylureumderivaten van de tweede generatie (glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide), biguaniden (metformine (merkloos)), thiazolidinedionderivaten en meglitiniden. Medline, Embase en de 'Cochrane Central Register of Controlled Trials' werden vanaf de beschikbaarheid tot januari 2006 doorzocht. Onderzoeken met een duur van minder dan drie maanden en met minder dan 40 patiënten werden uitgesloten, evenals onderzoeken waar niet werd gerapporteerd over morbiditeit en mortaliteit. Eerste generatie sulfonylureumderivaten (tolbutamide) en a-glucosidaseremmers werden niet onderzocht, omdat deze weinig worden voorgeschreven. De controlegroepen werden gecombineerd tot één vergelijkingsgroep waarin alle andere middelen (geneesmiddel of placebo) waren opgenomen. Hiermee konden diverse interessante vergelijkingen worden gemaakt, zoals metformine versus elke andere behandeling (oraal middel of placebo/dieet) en metformine versus elk ander middel in combinatie met metformine. Kwantitatieve meta-analysen werden uitgevoerd als er vier of meer onderzoeken beschikbaar waren. 

Resultaten.
Na een zorgvuldige selectie resteerden 40 gerandomiseerde onderzoeken met orale bloedglucoseverlagende medicatie die informatie gaven over cardiovasculaire gebeurtenissen, voornamelijk myocardinfarct en CVA. De leeftijd van de deelnemers liep uiteen van 52 tot 69 jaar, de gemiddelde HbA1c-waarde aan het begin van de onderzoeken varieerde van 6,2% in de 'United Kingdom Prospective Diabetes Study' (UKPDS, Gebu 2000; 34: 103-110) tot 10,2% in twee kleinere kortetermijnonderzoeken. 27 onderzoeken duurden korter dan een jaar. Bij 28 onderzoeken werd steun van de farmaceutische industrie gemeld. Cardiovasculaire resultaten werden als bijwerkingen en niet als primair of secundair eindpunt geregistreerd, behalve in de UKPDS, het 'PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events' (PRO-Active)-onderzoek (Gebu 2005; 39: 139-140) en nog zes andere onderzoeken. In de UKPDS werden 4.000 deelnemers gedurende 10,7 jaar gevolgd, in het PRO-Active-onderzoek werden 5.000 deelnemers gedurende gemiddeld iets minder dan drie jaar (34,5 maanden) gevolgd. Voor veel vergelijkingen waren minder dan vier onderzoeken beschikbaar. Vergelijkingen van metformine versus elke andere controlebehandeling (ander oraal middel of placebo/dieet) waren het meest robuust. In zes onderzoeken met 11.385 patiënten werd cardiovasculaire mortaliteit onderzocht: odds ratio (OR) 0,74 [95%BI=0,62-0,89]. Deze uitkomst duidt erop dat met metformine een significante afname van de mortaliteit wordt bereikt. Dit was overigens de enige significante uitkomst. In zeven onderzoeken met 11.986 patiënten werd de cardiovasculaire morbiditeit onderzocht, en negen onderzoeken met 13.046 patiënten richtten zich op de totale sterfte. Beide uitkomsten waren niet significant. Onderzoeken met andere orale middelen leverden geen significante verschillen in cardiovasculair risico op. Rosiglitazon was het enige orale middel dat was geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit, mortaliteit en totale mortaliteit. Geen van deze schattingen was echter statistisch significant, mogelijk ten gevolge van de kleine aantallen deelnemers en het beperkte aantal onderzoeken. Veel kleinere onderzoeken rapporteerden één of twee cardiovasculaire gebeurtenissen of sterfte in enige onderzoeksarm: deze onderzoeken leverden onnauwkeurige schattingen van het cardiovasculaire risico en droegen niet bij aan de vergelijkingen. Bij vergelijkingen met grotere aantallen gebeurtenissen waren de samengevatte schattingen het meest betrouwbaar, zoals bij metformine. 
Mogelijke cardiotoxische effecten van rosiglitazon zijn duidelijk naar voren gekomen bij het 'Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication' (DREAM)-onderzoek (Gebu 2007; 41: 105-112), dat niet in deze eerste systematische analyse1 is meegenomen. Dit onderzoek met meer dan 5.000 patiënten liet geen significante toename van cardiovasculaire gebeurtenissen zien, maar wel een statistisch significante toename van hartfalen bij gebruik van rosiglitazon (RR 7,03). 
In een meta-analyse3 4 naar de werkzaamheid van rosiglitazon konden 42 onderzoeken worden ingesloten, waarbij rosiglitazon langer dan 24 weken werd vergeleken met placebo of een ander oraal bloedsuikerverlagend middel. Het risico op myocardinfarct was significant verhoogd (OR 1,43 [1,03-1,98]), maar het risico voor cardiovasculaire mortaliteit niet. Deze resultaten zijn gebaseerd op kleine aantallen gebeurtenissen. De OR zou door kleine verschillen in classificatie kunnen worden beïnvloed.

Conclusie onderzoekers.
Metformine, een geneesmiddel dat inmiddels al 30 jaar beschikbaar is, was geassocieerd met een statistisch significante vermindering van cardiovasculaire mortaliteit. Alleen rosiglitazon was mogelijk geassocieerd met een hogere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. 

Plaatsbepaling

Er is bij diabetes mellitus veel onderzoek verricht naar intermediaire eindpunten, zoals HbA1c, serumlipiden en bloeddruk. Hierbij is aangetoond dat scherpere glucoseregulatie leidt tot een lagere incidentie van microvasculaire ziekte, en waarschijnlijk ook van macrovasculaire ziekte. Het effect van specifieke geneesmiddelen op harde klinische eindpunten, zoals cardiovasculaire mortaliteit, morbiditeit en totale sterfte, is echter minder vaak onderzocht. Alleen van metformine is de werkzaamheid op deze harde klinische eindpunten aangetoond. Bij voorkeur dient de behandeling daarom te worden begonnen met metformine. Sulfonylureumderivaten vormen op grond van de jarenlange ervaring een goede tweede keuze (Gebu 2007; 41: 105-112), ofschoon ook van deze middelen geen gegevens op harde cardiovasculaire eindpunten bekend zijn. Het gebruik van thiazolidinedionderivaten dient te worden beperkt wegens mogelijk risico op oedeem, hartfalen en cardiovasculaire gebeurtenissen. Van de overige nieuwe orale bloedglucoseverlagende middelen is niet bekend wat het effect is op harde cardiovasculaire uitkomsten.
Al met al zijn er voorlopig geen nieuwe inzichten betreffende de werkzaamheid van orale bloedglucoseverlagende medicatie op harde cardiovasculaire eindpunten.



  1. Selvin S, et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications. A systematic review. Arch Intern Med 2008; 168: 2070-2080.
  2. Nathan DM. Glycemic management of type 2 diabetes: how tight is right and how to get there. Arch Intern Med 2008; 168: 2064-2066.
  3. Nissen SE, et al. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.
  4. Pignone M. Rosiglitazone appears to be associated with an increased risk of cardiovascular events. Clin Diabetes 2007; 25: 123-124.   

Auteurs

  • dr P.H.Th.J. Slee