Cardiovasculaire bijwerkingen van testosterontoediening bij mannen

Achtergrond. Met het ouder worden dalen bij de meeste mannen de serumconcentraties van testosteron. Dit gaat gepaard met een afname van de spiermassa, kracht, botmassa en seksuele functie, en een toename van het lichaamsvet, moeheid en somberheid.1 Bij gezonde oudere mannen leidt suppletie met testosteron (Andriol®, Androgel®, Testim® en Tostran®) tot een toename van onder meer de spiermassa en de spierkracht. Deze laatste zijn belangrijke determinanten van de mobiliteit. De veiligheid en werkzaamheid van testosteronsuppletie bij oudere mannen met mobiliteitsbeperkingen is echter niet bekend. Daarom werd onderzocht wat de effecten zijn van testosterontoediening op de spierkracht van de onderste extremiteit en het lichamelijk functioneren bij oudere mannen met mobiliteitsbeperkingen en lage serumconcentraties van vrij en totaal testosteron.2

Methode. Zelfstandig wonende mannen van 65 jaar en ouder, met mobiliteitsbeperkingen en een totale serumtestosteronconcentratie van 3,5-12,1 nmol/l (normaalwaarde Nederlandse volwassen mannen 12-35 nmol/l)3 of een vrije serumtestosteronconcentratie kleiner dan 173 pmol/l, werden vanaf september 2005 gerandomiseerd naar een behandeling gedurende zes maanden met testosterongel (100 mg of meer tot de serumconcentratie van testosteron >17,4 nmol/l bedroeg) of placebogel.2 Mobiliteitsbeperkingen waren gedefinieerd als problemen met het oplopen van tien traptreden of het omlopen van twee blokjes op straat. Het onderzoek had een dubbelblinde opzet, er dienden 252 patiënten te worden ingesloten die gedurende zes maanden zouden worden behandeld en de primaire uitkomstmaat was de verandering in de maximale willekeurige spierkracht in beendrukoefeningen. Uitsluitcriteria waren onder meer ongecontroleerde hypertensie (systolische of diastolische bloeddruk >160 en 100 mm Hg resp.),4 angina pectoris, myocardinfarct binnen drie maanden voor aanvang van het onderzoek en een maligne aandoening. De commissie die de veiligheid controleerde adviseerde het onderzoek in december 2009 te stoppen omdat er in vergelijking met de placebogroep significant meer cardiovasculaire incidenten in de testosterongroep waren opgetreden.

 

Resultaat. Op het moment dat het onderzoek werd beëindigd, waren 209 mannen ingesloten in het onderzoek: zij waren gemiddeld 74 jaar en 127 van hen hadden de behandeling van zes maanden voltooid. Bij een aanzienlijk deel van de mannen was sprake van comorbiditeit: hypertensie (ca. 80%), diabetes mellitus (ca. 25%), hyperlipidemie (ca. 55%) en obesitas (ca. 47%). De gemiddelde testosteronconcentratie bij mannen die de testosterongel gebruikten, bedroeg 19,9 nmol/l, tegenover 10,1 nmol/l in de placebogroep. Bij mannen die testosteron gebruikten, waren het hemoglobinegehalte en de hematocrietwaarde significant toegenomen, en de HDL- en de LDL-cholesterolconcentraties significant afgenomen. Tijdens het onderzoek was er bij mannen die testosteron gebruikten significant vaker sprake van cardiale (10 vs. 1), cardiovasculaire (23 vs. 5), respiratoire (8 vs. 1) en dermatologische (19 vs. 8) incidenten dan in de placebogroep en ook waren deze ernstiger. Ook na correctie voor leeftijd, gewicht, rokersstatus en andere cardiovasculaire risicofactoren, bleef het risico op cardiovasculaire bijwerkingen significant verhoogd (odds ratioOR 5,8 [95%BI=2,0-16,8]). Het risico op cardiovasculaire bijwerkingen was constant tijdens de onderzoeksperiode. Ook waren er beperkte aanwijzingen dat het risico dosisgerelateerd was.
Ten aanzien van de werkzaamheid op het primaire eindpunt, bleek dat mannen die testosteron gebruikten een significant grotere spierkracht hadden dan die in de placebogroep.

Conclusie onderzoekers. Bij een groep oudere mannen met mobiliteitsbeperkingen en chronische aandoeningen, was de toediening van testosterongel geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten. De beperkte omvang van het onderzoek en de specifieke populatie (>65 jaar, mobiliteitsbeperkingen, veel comorbiditeit) verhinderen dat er ruimere conclusies kunnen worden getrokken over de werkzaamheid en bijwerkingen.

 

Plaatsbepaling

Dit onderzoek toont dat suppletie met testosteron van oudere mannen met chronische comorbiditeit gepaard gaat met het optreden van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen. Mogelijke verklaringen voor de bijwerkingen zijn dat testosteron water- en zoutretentie geeft, hetgeen kan leiden tot oedeem, hypertensie en hartfalen. Ook bevordert testosteron inflammatie, stolling en plaatjesaggregatie.
De generaliseerbaarheid van de uitkomsten van het onderzoek is volgens de auteurs beperkt, omdat cardiovasculaire bijwerkingen geen primaire of secundaire uitkomstmaat van het onderzoek vormden. Het aantal bijwerkingen was daarnaast, volgens de auteurs, gering. Voorts had de onderzoekspopulatie specifieke kenmerken, zoals een hoge leeftijd en een scala aan comorbiditeit. De uitkomsten zouden eventueel zijn toe te schrijven aan een te hoge dosering testosteron, maar de auteurs achten dit niet waarschijnlijk aangezien deze overeenkomt met die in andere onderzoeken. De beschreven cardiovasculaire bijwerkingen waren tot nu toe in vergelijkbaar onderzoek niet gevonden. Derhalve blijft de mogelijkheid aanwezig dat de uitkomsten zijn toe te schrijven aan het toeval.1 2
Tegen de relativerende opmerkingen van de auteurs moet worden ingebracht dat de gevonden verschillen tussen de groepen zowel statistisch significant als klinisch relevant in omvang zijn: cardiovasculaire bijwerkingen waren respectievelijk 11 en 3,4%, hetgeen overeenkomt met een Number Needed to Harm (NNH) van 13. De uitkomsten van dit onderzoek zullen in een nieuw onderzoek moeten worden bevestigd, maar vooralsnog kan er niet van worden uitgegaan dat deze alleen maar toeval zijn. Totdat er meer gegevens bekend zijn over testosterontoediening aan oudere mannen geldt het devies ’primum non nocere’.5

 


1. Bremner WJ. Testosterone deficiency and replacement in older men [editorial]. N Engl J Med 2010; 363: 189-191. 2. Basaria S, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010; 363: 109-122. 3. Pekelharing JM, et al. Handboek medische laboratoriumdiagnostiek. Houten: Prelum uitgevers, 2009. 4. LeBrasseur NK, et al. Effects of testosterone therapy on muscle performance and physical function in older men with mortality limitations (The TOM Trial): design and methods. Contemp Clin Trials 2009; 30: 133-140. 5. Lichtenstein MJ. Testosterone increased risk for adverse events in older men with mobility limitations [commentary]. ACP Journal Club 2010; 153: JC6-7.

Auteurs

  • dr D. Bijl