Borstkanker en hormonale suppletietherapie: ontraden van langdurig HST-gebruik

Achtergrond. 'Vrouwen die na de menopauze hormonen slikken hebben daardoor 66 procent meer kans op borstkanker', kopt de avondkrant op 8 augustus, vooruitlopend op de publicatie van de resultaten van de 'Million Women Study' (MWS).1-3 Dat er een associatie bestond tussen hormoongebruik en borstkanker was overigens niet nieuw. Al eerder was uit gerandomiseerd en prospectief onderzoek van de Amerikaanse Women's Health Initiative Investigators naar voren gekomen, dat langdurig gecombineerd hormoongebruik meer nadelen dan voordelen heeft. Dat onderzoek werd afgebroken nadat bij hormoongebruiksters na ruim 5 jaar 38 gevallen van borstkanker per 10.000 behandeljaren waren voorgekomen tegen 30 in de controlegroep (RR 1,26 [95%BI=1,0-1,59]) (Gebu 2002; 36: 117-118).
De MWS had vooral als doel om verschillende soorten en toedieningsvormen van hormonale suppletietherapie (HST) te onderzoeken en de tijdsrelatie met de incidentie en de mortaliteit van borstkanker.
In 2001 werden in Nederland 1.238.300 HST-recepten met ruim 84 miljoen standaard dagdoseringen DDD's afgeleverd (raming Geneesmiddelen InformatieProject van het CVZ). In een onderzoek van gegevens van openbare apotheken in Noord-Nederland, bleek dat van de 42.032 vrouwen die op 31 december 2002 45-69 jaar oud waren, in totaal 9,2% HST gebruikten.4 Een gebruiksduur langer dan een jaar kwam voor bij meer dan de helft van deze vrouwen.
In het onlangs gepubliceerde NHG-Standpunt Hormoongebruik in de overgang5 zijn de adviezen van de NHG-Standaard De Overgang6 inmiddels wat aangescherpt. Op de website van het CBG kan men ook gegevens vinden over de risico’s en bijwerkingen van HST.7

Methode. Uitgaande van de routine driejaarlijkse borstkankerscreening, waaraan ongeveer 75% van de Engelse vrouwen deelneemt werd een cohort samengesteld, dat onderzocht werd tussen 1996 en 2001. Deelneemsters aan deze screening gebruiken iets vaker HST dan niet-deelneemsters.
Het onderzoekscohort van de MWS bestond uit ruim een miljoen vrouwen van 50 tot 64 jaar (gem. 55,9), die kort voor de mammografie een vragenlijst invulden met vragen over het actuele en eerdere gebruik van HST en andere persoonlijke gegevens, zoals de menstruatieanamnese en maatschappelijke omstandigheden. De vragenlijst werd ingevuld door 71% van de participanten aan de mammascreening, zodat uiteindelijk 53% van alle vrouwen uit de daarvoor aangewezen gebieden in Engeland aan de MWS deelnam. De representativiteit van dit cohortonderzoek werd gecontroleerd. Vervolgens werden van alle personen uit het onderzoekscohort de gegevens uit de NHS-registratie over borstkankerincidentie en -sterfte gelicht gedurende een vervolgperiode van gem. 2,6 respectievelijk. 4,1 jaar.

Resultaat. De helft van de vrouwen had (ooit of actueel) HST gebruikt. Er werden 9.364 gevallen van borstkanker met 637 sterfgevallen geregistreerd. Het relatieve risico (RR) van borstkanker bij vrouwen die nooit HST hadden gebruikt, bleek in dit cohort premenopauzaal hoger dan postmenopauzaal (dit laatste betreft alleen de eerste jaren van de postmenopauzale periode, aangezien bekend is dat de incidentie van borstkanker toeneemt met de leeftijd). Om verstoring van uitkomsten door factoren die samenhangen met de menopauze te voorkomen, werd de verdere analyse van het borstkankerrisico in relatie met HST beperkt tot de ruim 800.000 postmenopauzale vrouwen. Ook vrouwen met andere vormen van kanker in de voorgeschiedenis werden uitgesloten. Alle relatieve risico's werden berekend in vergelijking met het borstkankerrisico van vrouwen die nooit HST hadden gebruikt. Om de kans op confounding te beperken, werden de uitkomsten gestratificeerd en gecorrigeerd voor leeftijd, tijd sinds de menopauze, vroeger gebruik van orale anticonceptie, pariteit, leeftijd bij de eerste geboorte, borstkanker in de familie, BMI, regio en maatschappelijke omstandigheden.
Vrouwen die ten tijde van het invullen van de vragenlijst actueel hormoongebruik meldden, hadden een 66% grotere kans borstkanker te krijgen en 22% meer kans er aan te sterven dan vrouwen die nooit HST hadden gebruikt (RR 1,66 [95%BI=1,58-1,75] resp. RR 1,22 [1,00-1,48]). De incidentie was het sterkst toegenomen voor actuele gebruiksters van vaste combinaties van oestrogeen en progestageen (RR 2,00 [1,88-2,12]), wat minder maar wel significant voor het synthetische steroïde tibolon (RR 1,45 [1,25-1,68]) en voor preparaten die alleen oestrogeen bevatten (RR 1,30 [1,21-1,40]). De uitkomsten toonden weinig verschillen tussen specifieke oestrogeen- en progestageenpreparaten, verschillende doseringen en sequentiële of continue combinaties. Voor oestrogenen was het risico verhoogd zowel bij orale als bij transdermale en geïmplanteerde toediening ( RR 1,32 [1,21-1,45], resp. RR 1,24 [1,11-1,39] en RR 1,65 [1,26-2,16]). Bij actuele gebruiksters van ieder type HST bleek het risico van borstkanker toe te nemen met de duur van het gebruik (<1 jr.; 1-4 5-9>10 jr.). Alleen bij vrouwen die korter dan één jaar uitsluitend oestrogeen gebruikten, was het risico niet verhoogd. Van alle andere middelen gaf gebruik <1 jaar reeds verhoging van het risico.
Vroeger gebruik van HST veroorzaakte geen toename van incidentie- of sterftekans (RR 1,01 [0,94-1,09] resp. RR 1,05 [0,82-1,34]), ook niet na langdurig gebruik.
Om tot inschatting van absolute risico's (AR) van HST te komen, verrichtte de MWS-groep enig rekenwerk. Vrouwen in westerse landen, die nooit HST gebruiken, hebben naar schatting een AR van borstkanker tussen het 50e en 65e jaar van 32‰. Uitgaande van de door de MWS-groep gevonden relatieve risico's kon men ook AR's bij actueel hormoongebruik berekenen indien men begint met gebruiken op het 50e levensjaar: 33,5‰ na 5 jaar oestrogeengebruik (1,5 extra gevallen), 37‰ na 10 jaar oestrogeengebruik (5 extra gevallen), 38‰ na 5 jaar combinatie-HST (6 extra gevallen) en 51‰ na 10 jaar combinatie-HST (19 extra gevallen). Op vergelijkbare wijze werd berekend, dat bij gebruik van combinatie-HST er ongeveer evenveel overincidentie van borstkanker ontstaat, als het uitspaart aan extra endometriumkankergevallen bij gebruiksters van alleen oestrogeen bevattende HST-preparaten.

Conclusie onderzoekers. Actueel gebruik van HST is geassocieerd met een verhoogd risico van borstkanker. Dat effect is groter voor oestrogeen-progestageencombinaties dan voor andere typen HST. Het risico is niet meer verhoogd bij vroegere gebruiksters.

Plaatsbepaling  

De Million Women Study bevestigt eerdere onderzoeksresultaten over borstkanker bij hormonale suppletietherapie na de menopauze. Het risico is hoger bij gebruik van combinatiepeparaten van oestrogenen en progestaagenen dan bij gebruik van alleen oestrogenen. Een schatting van de overincidentie ervan in Nederland is niet goed te maken. Ook al is de NHG-Standaard 'De overgang' terughoudend in zijn advies over het voorschrijven van HST bij overgangsklachten, het gebruik in de praktijk blijkt toch aanzienlijk.
In ieder geval zijn er thans voldoende argumenten om langdurige gebruiksters voortzetting dringend te ontraden. Dit is in overeenstemming met de adviezen in de NHG-Standaard. Uiteraard blijft staande, dat bij ernstige en zeer hinderlijke overgangsklachten voor een tevoren afgesproken termijn van drie maanden oestrogeensuppletie kan worden voorgeschreven (Gebu 2002; 36: 109-115). Voor de periode hierna zal steeds opnieuw met de patiënt de afweging moeten worden gemaakt of continuering van de behandeling is aangewezen. Het is duidelijk dat er buiten de verbetering van overgangsklachten geen enkel voordeel van combinaties van oestrogenen en progestagenen te verwachten valt. 



1. Köhler W (red.). Meer kanker door gebruik hormonen. NRC Handelsblad: 8 augustus 2003.
2. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427.
3. Lagro-Janssen T, et al. Breast cancer and hormone-replacement therapy: up to general practice to pick up the pieces. Lancet 2003; 362: 414-415.
4. Tobi H, et al. Hormoonsuppletietherapie in de peri- en postmenopauzale periode: bij meer dan de helft van de vrouwen langer dan een jaar. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1853-1855.
5. Boukes FS, et al. NHG-Standpunt Hormoongebruik in de Overgang. http://nhg.artsennet.nl 
6. Groeneveld FPMJ, et al. NHG-Standaard De Overgang. Huisarts Wet 2001; 44: 436-445.
7. http://www.cbg-meb.nl

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst