Atypische versus klassieke antipsychotica bij schizofrenie: een meta-analyse

Achtergrond. Het is niet duidelijk of atypische antipsychotica een grotere werkzaamheid hebben dan klassieke antipsychotica. Geclaimd wordt dat de atypische middelen op een breed spectrum werkzaam zijn en met name de negatieve symptomen verbeteren. Ook wordt geclaimd dat ze minder extrapiramidale bijwerkingen geven. Wel is duidelijk dat de nieuwere middelen gepaard gaan met hoge kosten. Vanwege de genoemde claims en onduidelijkheden en omdat er steeds meer onderzoeken met atypische antipsychotica worden gepubliceerd, verrichtten onderzoekers een meta-analyse naar de werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica.1 

Methode.
Tot oktober 2006 werd gezocht naar gerandomiseerde onderzoeken waarin atypische antipsychotica werden vergeleken met klassieke antipsychotica bij de behandeling van schizofrenie of daaraan gerelateerde aandoeningen. Alleen gerandomiseerde onderzoeken met de hoogste mate van kwaliteitsscore en waarin optimale doseringen van de atypische middelen (in onderzoeken met vaste doseringen) werden gebruikt, werden ingesloten. De gegevens werden geanalyseerd op basis van het 'intention-to-treat'-principe. Aangezien tussen de onderzoeken een grote mate van heterogeniteit bestond, werd geanalyseerd volgens een 'random-effects'-model. Bij de vergelijking van dubbelblinde met enkelblinde dan wel open onderzoeken bleek dat de resultaten van deze laatste twee typen onderzoeken systematisch significant betere resultaten gaven voor atypische antipsychotica. De auteurs besloten daarop hun analyse te beperken tot alleen de dubbelblinde onderzoeken. De resultaten werden ten dele weergegeven als gestandaardiseerde gemiddelde verschillen ('Standardised Mean Difference' (SMD)) ofwel 'effect sizes' (grootte van het effect).

Resultaat.
In totaal werden 239 publicaties van 150 dubbelblinde onderzoeken met 21.533 patiënten ingesloten. 81% van de onderzoeken duurde 12 weken of korter en 8% duurde langer dan zes maanden. De gemiddelde ziekteduur bedroeg 11,8 jaar en de gemiddelde leeftijd was 36,2 jaar. Haloperidol was in 95 onderzoeken (63%) van de onderzoeken het middel waarmee werd vergeleken en chloorpromazine in 19%. Haloperidol werd slechts in 12 onderzoeken gegeven in een dosering =7,5 mg. Van vijf atypische antipsychotica (aripiprazol, quetiapine, sertindol, ziprasidon en het niet in Nederland geregistreerde zotepine) verschilde de globale werkzaamheid niet-significant van de klassieke middelen. Hetzelfde gold voor de werkzaamheid op negatieve en op positieve symptomen. De globale werkzaamheid van vier atypische middelen (clozapine, olanzapine en risperidon en het niet in Nederland in de handel zijnde amilsulpride) verschilde wel significant van de klassieke antipsychotica (spreiding SMD -0,13 tot -0,52). Ten aanzien van terugvalpreventie, die overigens slechts in 14 langetermijnonderzoeken was gerapporteerd, waren olanzapine (spreiding RR 0,49-0,92), risperidon (RR 0,63-0,87) en sertindol (RR 0,04-0,73) significant beter dan de klassieke middelen.
Alle atypische antipsychotica waren geassocieerd met significant minder extrapiramidale bijwerkingen dan haloperidol. Als haloperidol ook werd vergeleken met laagpotente klassieke antipsychotica hadden alleen clozapine, olanzapine en risperidon minder extrapiramidale bijwerkingen. De analyse van de extrapiramidale bijwerkingen op basis van de dosering haloperidol leverde geen consistente resultaten op. Behoudens aripiprazol en ziprasidon was bij atypische antipsychotica sprake van gewichtstoename (0,1 tot 3,4 kg). Clozapine, quetiapine en zotepine waren significant meer sederend dan haloperidol en aripiprazol was minder sederend.

Conclusie onderzoekers.
Atypische antipsychotica verschillen in diverse eigenschappen en vormen geen homogene groep. Deze meta-analyse geeft gegevens voor een geïndividualiseerde behandeling die is gebaseerd op werkzaamheid, bijwerkingen en kosten.

Plaatsbepaling

Deze meta-analyse toont dat betere werkzaamheid op negatieve symptomen geen groepskenmerk is van atypische antipsychotica. De werkzaamheid van amilsulpride, clozapine, olanzapine en risperidon verschilde weliswaar significant van de klassieke middelen, maar de grootte van het effect was gering tot matig groot. De auteurs geven aan dat zelfs een gering effect zinvol kan zijn, aangezien schizofrenie een chronische aandoening is.
Het belang van deze meta-analyse is het feit dat alleen gebruik is gemaakt van dubbelblinde onderzoeken, waardoor het risico van 'bias' is verkleind. Ook toont deze meta-analyse dat atypische antipsychotica een heterogene groep middelen betreft, omdat er grote verschillen zijn in werkzaamheid, bijwerkingen en kosten. Een beperking vormt het gegeven dat het merendeel van de onderzoeken werd vergeleken met haloperidol. Daarbij doet zich het probleem voor dat er in de onderzoeken geen equipotente doseringen werden gebruikt van de klassieke en atypische antipsychoptica: de doseringen van haloperidol waren relatief hoog waardoor er meer bijwerkingen optraden en de doseringen van de atypische antipsychotica waren relatief laag waardoor ze minder vaak bijwerkingen hadden. Er zijn beperkte aanwijzingen dat minder sterk werkende klassieke middelen, zoals perfenazine, minder bijwerkingen geven dan haloperidol.2 Onderzoek naar deze goedkope oudere middelen is daarom zeker zinvol en dient te worden gestimuleerd.



1. Leucht S, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31-41.
2. Høyberg OJ, et al. Risperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993; 88: 395-402.   

Auteurs

  • dr D. Bijl