Antidepressiva tijdens zwangerschap en borstvoeding


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In Gebu 1993; 27: 53-56 is aandacht besteed aan zwangerschap en geneesmiddelengebruik en in Gebu 1993; 27: 71-78 aan geneesmiddelen en borstvoeding. Ruim tien jaar later zijn er meerdere SSRI's in de handel gekomen, is het gebruik van antidepressiva gestegen onder meer door uitbreiding van de indicatie zoals sociale fobie, en zijn er meer gegevens bekend over de risico's bij gebruik in de zwangerschap en tijdens borstvoeding. (Gebu 2007; 41: 59-67).


Als medicamenteuze therapie bij depressie noodzakelijk is, zal een goed onderbouwde keuze voor de veiligste therapie moeten worden gemaakt (Gebu 2002; 36: 51-59). Om de gevaren van geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap en tijdens de periode van lactatie te kunnen schatten zijn als hulpmiddel verschillende classificatiesystemen ontworpen. Het Farmacotherapeutisch Kompas1 maakt gebruik van de Zweedse classificatie die zich baseert op gegevens bij de mens (klinische ervaring) en zonodig op gegevens uit dierexperimenteel onderzoek. In een naslagwerk over geneesmiddeleninteracties en -bijwerkingen voor huisartsen en apothekers2 en in een uitgave van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu over geneesmiddelen en zwangerschap3 wordt van de Zweedse en vergelijkbare Australische classificatie uitgegaan. 
Aangeboren afwijkingen ontstaan meestal in het eerste trimester van de zwangerschap. Een kinderwens, zwangerschap of de wens borstvoeding te geven vraagt om een individuele afweging, waarin de voordelen en de invloed op de geestelijke gezondheid moeder en kind moeten worden afgewogen tegen de mogelijke risico's. Bij deze afweging dient te worden betrokken dat het risico van ernstige aangeboren afwijkingen in de algemene bevolking 1-3% bedraagt. De indicatie (en de duur van het gebruik) bepaalt de keuze of het antidepressivum wordt gestaakt. Een bestaande behandeling met een antidepressivum moet bij voorkeur niet worden gestaakt of veranderd zonder overleg met de behandelende arts. Abrupt staken van een antidepressivum kan leiden tot angst- en paniekaanvallen, onttrekkingsverschijnselen, stemmingswisselingen en suïcidegedachten, afhankelijk van de onderliggende stoornis en de duur van het gebruik.4 
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de kennis van de congenitale afwijkingen, perinatale toxiciteit, onttrekkingsveschijnselen en (langetermijn) effecten op de (cognitieve) ontwikkeling van het kind na blootstelling via de placenta of via de moedermelk aan antidepressiva. Niet voor depressie geregistreerde geneesmiddelen, zoals lithium en valproïnezuur, blijven buiten beschouwing. Gebu 2003; 37: 47-56 en Gebu 2006; 40: 61-68 bevat gegevens over het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap. Nu wordt het gebruik van antidepressiva tijdens zwangerschap beschreven en daarna tijdens de borstvoedingsperiode.

Problemen met onderzoeken. Van nieuwe geneesmiddelen is vaak weinig tot niets bekend over het gebruik tijdens zwangerschap en lactatie doordat geneesmiddelen niet (kunnen) worden onderzocht bij zwangeren en bij vrouwen die borstvoeding geven. Aanvankelijk is er vaak alleen informatie beschikbaar uit dierproeven, maar deze kunnen niet worden geëxtrapoleerd naar de mens. Het gevolg is dat in de meeste bijsluiters tekst met de volgende strekking is te vinden: 'het gebruik tijdens zwangerschap en lactatie wordt ontraden omdat er geen (of onvoldoende) gegevens beschikbaar zijn met betrekking tot de veiligheid bij de mens'. Deze standaardtekst heeft vooral een juridische achtergrond, omdat de fabrikant geen onderzoek naar de veiligheid van het geneesmiddel kan uitvoeren. Als er wel veel geruststellende gegevens zijn, zal voorschrijven ervan niet leiden tot vervolging. Door de evaluatie van casuïstiek en observationeel onderzoek komen steeds meer gegevens beschikbaar waarop een genuanceerder oordeel kan worden gebaseerd. 
Categorie van wetenschappelijk bewijs van bijwerkingen. In tegenstelling tot hetgeen bij het effectiviteitsonderzoek het geval is (Gebu 1999; 33: 71-77 en Gebu 2001; 35: 74), is er bij het onderzoek naar bijwerkingen en in dit geval geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap en lactatie geen consensus over de categorieën van wetenschappelijk bewijs ofwel 'level of evidence'. Er zijn vaak onvoldoende gegevens bekend om de grootte van het risico te kunnen berekenen. Om toch een inschatting van het risico te kunnen maken, is het nodig de bron te kennen waaraan de gegevens zijn ontleend. Zo is er bijvoorbeeld een verschil in risico op grond van een casuïstische mededeling, gegevens uit een patiëntcontrole-onderzoek of uit een groot gegevensbestand. Met de laatste twee onderzoekstypen kunnen risico’s worden gekwantificeerd en met het laatste onderzoekstype kan zelfs een absolute risicoschatting worden gemaakt. De validiteit van de grote gegevensbestanden van zorgverzekeraars staat niet geheel vast, maar vormen wel een grote informatiebron. De systematische literatuuroverzichten die in dit artikel worden besproken zijn meestal beschrijvingen van literatuurgegevens en deze kunnen niet altijd worden gekwantificeerd.
Bronnen van vertekening. Observationele onderzoeken, zoals het patiëntcontrole-onderzoek en cohortonderzoek zijn potentieel onderhevig aan diverse vormen van verstoringen van de uitkomsten. In het algemeen kunnen deze bronnen van vertekening van de resultaten worden gerubriceerd in drie groepen: confounding (confounder = 'verstorende variabele'), informatiebias en selectiebias. Men spreekt van confounding als de risicoschatting van de associatie tussen geneesmiddelengebruik en een bepaalde gezondheidsuitkomst, wordt verstoord door één of meerdere factoren die zelf eveneens risicofactoren zijn voor de desbetreffende uitkomst én verband houden met het gebruik van het geneesmiddel. Informatiebias treedt op als de gegevens van patiënten en controlepersonen verschillen in volledigheid en kwaliteit. Dit geldt vooral met betrekking tot de diagnose en de blootstelling. Selectiebias treedt op als de controlepersonen geen goede afspiegeling vormen van de basispopulatie waaruit ook de patiënten voortkomen. Dit fenomeen kan optreden bij het uitsluiten van ernstig zieke patiënten, bij het gebruik van ziekenhuispatiënten als controlepersonen, bij onduidelijkheid over de relatie tussen oorzaak en gevolg en bij het gebruik van onvolledige gegevensbestanden (Gebu 1999; 33: 127-134).
Aan onderzoekers mag de eis worden gesteld dat zij bias en confounding zoveel mogelijk hebben uitgesloten. Dezelfde eis mag worden gesteld aan de redactie van tijdschriften: een patiëntcontrole-onderzoek, gepubliceerd in een tijdschrift zonder systeem van 'peer review' of in supplementen, wekt in het algemeen geen vertrouwen (Gebu 1999; 33: 127-134). De spontane achtergrondprevalentie van aangeboren afwijkingen, zoals spitsvoet en schisis, maakt dat casuïstische mededelingen niet bruikbaar zijn voor de risicoschatting. 
Specifieke aspecten bij onderzoek naar aangeboren afwijkingen. Het is zelden zo dat alle individuele geneesmiddelen van een groep in dezelfde mate aangeboren afwijkingen geven. Dit betekent dat bij voorkeur ieder individueel geneesmiddel apart moet worden onderzocht, maar hiervoor zijn vaak te weinig patiënten beschikbaar waardoor de statistische zeggingskracht te laag is. Door een groepseffect te onderzoeken ontstaat een verdunning van het effect als dat effect van een specifiek middel zou zijn, zoals bij hartafwijkingen en paroxetine. Voorts geldt dat als een geneesmiddel teratogeen is, het zelden alle soorten van aangeboren afwijkingen geeft. Dit impliceert dat als onderzoeken waarin 'general birth defects' worden onderzocht geen verhoogd risico laten zien, er later wel een relatie met een specifieke aangeboren afwijking kan worden gevonden. SSRI’s en paroxetine zijn hier een voorbeeld van. Omdat specifieke aangeboren afwijkingen zeer zelden voorkomen zal een cohortonderzoek niet de eerste optie zijn, omdat er dan zeer veel blootgestelde vrouwen nodig zijn om een verhoogd risico te vinden. In deze situaties is een patiëntcontrole-onderzoek de enige mogelijkheid die overblijft.
Borstvoeding. Bij het onderzoek naar uitscheiding van geneesmiddelen in de moedermelk kunnen zich enkele specifieke methodologische problemen voordoen. Literatuurgegevens zijn verkregen bij een gering aantal proefpersonen en de metingen beperken zich vaak tot één tijdsmoment terwijl er grote intra- en interindividuele verschillen kunnen bestaan door grote verschillen in klaring vanwege verschillen in omgevings- en genetische factoren. Daarnaast worden in de literatuur verschillende parameters gebruikt om de hoeveelheid geneesmiddel die in borstvoeding terecht komt aan te geven: melk/plasmaratio, melk/plasma-AreaUnderCurve-ratio en het percentage van de moederdosis. Deze verschillende literatuurgegevens zijn soms moeilijk te vergelijken.5 Voorts is van belang in welk deel van de moedermelk de concentratiebepaling is verricht, maar uiteindelijk is de serumconcentratie bij het kind de belangrijkste parameter.

Tricyclische antidepressiva en verwante verbindingen. Algemeen. TCA’s lossen goed op in vet en passeren de placenta gemakkelijk.
Groepsrisico. In 19856 en in 19997 verschenen literatuuroverzichten over het gebruik van psychotrope medicatie respectievelijk antidepressiva tijdens zwangerschap, waarin werd geconcludeerd dat er geen gedocumenteerde congenitale afwijkingen zijn beschreven van TCA-gebruik tijdens de zwangerschap,6 dan wel dat TCA’s het risico van intra-uteriene vruchtdood of ernstige aangeboren afwijkingen niet verhogen7. In beide overzichten worden risico’s niet gekwantificeerd. In een in 2005 gepubliceerde meta-analyse die zes cohortonderzoeken met in totaal 1.534 aan antidepressiva blootgestelde zwangerschappen omvatte, wordt geconcludeerd dat er een significante associatie is tussen het gebruik van antidepressiva in de zwangerschap (ongeacht de klasse of het type) en het optreden van spontane abortus (relatief risico RR 1,45 [95%BI=1,19-1,77] in vergelijking met natuurlijke risico).8 De auteurs kunnen echter niet uitsluiten dat depressie op zich, ook een bijdrage aan het optreden van een abortus levert, met andere woorden een 'confounder' is.
Amitriptyline en nortriptyline. Van de in de handel zijnde antidepressiva is met amitriptyline de meeste ervaring opgedaan, ofschoon de onderzoeksgegevens beperkt zijn. In door de fabrikant verrichte reproductiviteitsonderzoeken met amitriptyline zijn geen afwijkingen bij proefdieren aan het licht gekomen.9 Daarentegen zijn er in de literatuur wel congenitale afwijkingen bij proefdieronderzoek beschreven: encefalokèle en skeletafwijkingen.9
Hoewel er casuïstische mededelingen zijn gepubliceerd over onder meer verkorte ledematen en pes equinovarus (gecombineerde spits- en klompvoet) na gebruik van amitriptyline, werd in een analyse van 522.630 pasgeborenen (waarvan 86 met blootstelling aan amitriptyline in het eerste trimester) een dergelijke associatie niet vastgesteld.9 Daarbij moet men bedenken dat de spontane prevalentie van deze afwijkingen in de algemene populatie zeker niet gelijk is aan nul. In een gegevensbestand van een zorgverzekeraar zijn in de periode 1985-1992 gegevens verzameld over 229.101 zwangerschappen waarvan 467 pasgeborenen waren blootgesteld aan amitriptyline.9 In totaal werden 25 ernstige congenitale afwijkingen vastgesteld (5,4%), maar de associatie met het gebruik van amitriptyline was statistisch niet-significant.
Het gegevensbestand van de zorgverzekeraar met 229.101 zwangerschappen bevatte ook 61 pasgeborenen die waren blootgesteld aan nortriptyline, een metaboliet van amitriptyline.9 Twee pasgeborenen hadden congenitale cardiovasculaire afwijkingen, hetgeen een niet-significant verhoogd risico is.9 
Clomipramine. Van clomipramine zijn geen congenitale afwijkingen waargenomen in proefdieronderzoek.9  In een patiëntcontrole-onderzoek is de associatie onderzocht tussen aangeboren hartafwijkingen en het gebruik van geneesmiddelen vroeg in de zwangerschap.10 Er werden 5.015 kinderen met aangeboren afwijkingen geïdentificeerd die waren blootgesteld aan geneesmiddelen. Als controlegroep fungeerden alle pasgeborenen in de periode 1995-2001 (n=577.730). In totaal waren 4.068 kinderen blootgesteld aan antidepressiva. Er waren 40 hartafwijkingen geassocieerd met expositie aan antidepressiva, een niet-significant verhoogd risico. Wel was er sprake van een verhoogd risico als tricyclische en tetracyclische antidepressiva tezamen werden geanalyseerd (1.018 blootstellingen en 16 hartafwijkingen, RR 1,77 [1,07-2,91]). Deze associatie was vrijwel geheel toe te schrijven aan clomipramine (813 blootstellingen), namelijk 15 van de 16 gevallen (OR 2,03 [1,22-3,40]).10 Op grond van deze gegevens wordt het gebruik van clomipramine ontraden.
Imipramine. Er zijn slechts beperkte aanwijzingen voor aangeboren afwijkingen bij proefdieronderzoek, de meeste onderzoeken tonen geen afwijkingen.9  In het reeds vermeldde gegevensbestand van een zorgverzekeraar met 229.101 zwangerschappen waren 75 pasgeborenen blootgesteld aan imipramine.9 In totaal werden zes belangrijke congenitale afwijkingen vastgesteld (8%): cardiovasculaire afwijkingen, spina bifida en hypospadie (urethra mondt niet op de normale plaats uit). Geen van de afwijkingen had een significante associatie met imipramine, maar de relatie met cardiovasculaire afwijkingen moet volgens de auteurs nader worden onderzocht.9  

ENTIS-onderzoek.
In 1996 is een patiëntenserie gepubliceerd van het 'European Network of the Teratology Information Services' (ENTIS), waarin de uitkomsten zijn beschreven van 689 zwangerschappen met blootstelling aan antidepressiva.11 Tweederde van de vrouwen gebruikte meerdere geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, veelal ook benzodiazepinen. 95% van de pasgeborenen werd hieraan blootgesteld tijdens het eerste trimester. Van de levendgeborenen had 97% geen afwijkingen. Het percentage spontane abortussen verschilde niet van het te verwachten percentage. In de tabel zijn alleen van de meest voorgeschreven middelen gegevens opgenomen. Er is bij dit onderzoek geen controlegroep gevormd, waardoor de gegevens niet kunnen worden gekwantificeerd.

 Electieve abortusSpontane abortusLate foetale doodNormale babyNormaal/prematuurNormaal/neonatale afwijking  
       Ernstige afwijkingenKleine  afwijkingen
amitriptyline (n=118)18102727514
clomipramine (n=134)2022474293-
imipramine (n=30)13-25--2-
maprotiline (n=107)1711265732-
totaal TCA's (n=437)65499265211894
fluoxetine (n=96)15131546322
fluvoxamine (n=66)96245221-
mianserine (n=48)57134111-
totaal niet-TCA's (309)43365191151562

Maprotiline. Van maprotiline zijn geen gegevens over congenitale afwijkingen bij proefdieronderzoek bekend.9 In het gegevensbestand van de al vermelde zorgverzekeraar waren 13 zwangerschappen blootgesteld aan maprotiline, waarvan twee aangeboren afwijkingen hadden (waarvan één 'oral cleft'). De expositie-aantallen zijn te klein om risico's te kunnen berekenen. 
Onttrekkingsverschijnselen. Op theoretische gronden wordt aangenomen dat onttrekkingsverschijnselen bij TCA’s cholinerg zijn bepaald. Uit diverse casuïstische mededelingen komt naar voren dat intra-uteriene blootstelling aan TCA's en vooral clomipramine is geassocieerd met neonatale onttrekkingsverschijnselen, zoals trillerigheid, prikkelbaarheid, zuigproblemen, hypothermie, onregelmatige ademhaling, myoclonus en convulsies.12-16 Van amitriptyline zijn geen neonatale onttrekkingsverschijnselen beschreven. Daarentegen is van nortriptyline bij een pasgeborene urineretentie, een anticholinerg verschijnsel, beschreven.17 Dit verschijnsel kon echter ook worden toegeschreven aan onrijpheid van de lever. 
Langetermijneffecten op gedrag en motorische en cognitieve ontwikkeling. Er zijn weinig gegevens over langetermijneffecten van kinderen die in utero zijn blootgesteld aan TCA's. Bij kinderen van 1-8 jaar die prenataal waren blootgesteld aan TCA's (n=40, 18 amitriptyline), zijn geen negatieve effecten op IQ, taalontwikkeling en gedrag vastgesteld.18 Het effect van nortriptyline is niet bekend. In het reeds besproken literatuuroverzicht bleek dat de ontwikkeling (neurologisch en neurobiologisch) en het gedrag van kinderen van wie de moeders tijdens de zwangerschap TCA’s hadden gebruikt, niet afweek van die van controlepersonen.7 
Selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en venlafaxine. Algemeen. SSRI’s en venlafaxine lossen goed op in vet en passeren de placenta gemakkelijk. 
Groepsrisico. In een meta-analyse van zeven vergelijkende cohortonderzoeken met 1.774 zwangerschappen werd een niet significant verhoogd relatief risico van ernstige aangeboren afwijkingen bij gebruik van SSRI’s vastgesteld (RR 1,01 [0,57-1,80]).19 In de algemene bevolking bedraagt het absolute risico 1-3%. De auteurs van de meta-analyse concluderen dat SSRI’s als groep geen toename van het risico op een ernstige aangeboren structurele of functionele afwijking laten zien. Voor analyse van zeldzame en specifieke afwijkingen waren te weinig gegevens beschikbaar.19 In een patiëntcontrole-onderzoek bij 1.214 zwangere vrouwen bleek dat het gebruik van een SSRI (fluoxetine, paroxetine, sertraline) na de 20e week van de zwangerschap was geassocieerd met een verhoogd risico van persisterende pulmonale hypertensie (PPHN) bij de pasgeborene (OR 6,1 [2,2-16,8]).20 Bij vrouwen die SSRI's voor de 20e zwangerschapsweek gebruikten was er geen verhoogd risico van deze afwijking. Er is dus een significante associatie (odds ratio OR 6,1 [2,2-16,8]) tussen het gebruik van SSRI’s laat in de zwangerschap en persisterende pulmonale hypertensie bij het pasgeboren kind (Gebu 2006; 40: 55-56).20 De FDA heeft naar aanleiding van dit onderzoek aan de fabrikanten van SSRI’s gevraagd de productinformatie te wijzigen en het risico van PPHN er in aan te geven. 
Uit de eerder beschreven meta-analyse uit 2005 bleek een significante associatie tussen het gebruik van SSRI’s in de zwangerschap en het optreden van spontane abortus (RR 1,52 [1,17-1,98]), vergeleken met zwangere vrouwen zonder depressie.8 In de meeste onderzoeken wordt geen associatie gevonden tussen SSRI-gebruik tijdens zwangerschap en het aantal doodgeborenen. Een recent historisch cohortonderzoek, waarin 972 vrouwen met tenminste één SSRI-voorschrift in het laatste jaar voor hun bevalling en 3.878 zwangere vrouwen zonder SSRI-gebruik waren opgenomen, toonde een toename van het aantal doodgeborenen (OR 2,23 [1,01-4,93]).21 22 
In 2006 zijn de resultaten van een cohortonderzoek gepubliceerd, waarin de associatie is onderzocht van het gebruik van SSRI’s in de periode van 28 dagen voor de laatste menstruatie en in het eerste trimester van de zwangerschap en het risico van congenitale afwijkingen.23 De gegevens zijn ontleend aan electronische bestanden met prescriptiegegevens. De resultaten toonden dat bij 51 kinderen van 1.051 vrouwen (4,9%) die een SSRI in het eerste trimester hadden gebruikt, sprake was van aangeboren afwijkingen, tegenover 5.112 bij 150.780 vrouwen (3,4%) die geen SSRI hadden gebruikt (RR 1,34 [1,00-1,79]). Bij vrouwen die in de tweede en derde maand een SSRI hadden gebruikt was er een hoger risico van congenitale afwijkingen in vergelijking met geen gebruik (RR 1,84 [1,25-2,71]). De auteurs concluderen onder meer dat niet duidelijk is of de gevonden associatie gerelateerd is aan de onderliggende aandoening. De associatie was niet specifiek voor bepaalde afwijkingen.
Voorts is in 2006 een meta-analyse gepubliceerd waarin de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht van vrouwen die op enig moment tijdens de zwangerschap serotonine-heropnameremmers (SRI’s) hadden gebruikt.24 Onderzocht werden spontane abortus, ernstige aangeboren afwijkingen, kleine aangeboren afwijkingen en cardiovasculaire afwijkingen. De resultaten toonden geen verhoogd risico van SRI’s op het ontstaan van ernstige, kleine of cardiovasculaire afwijkingen, maar wel een verhoogd risico van spontane abortus (OR 1,70 [1,28-2,25]).24 Een aantal van de in deze meta-analyse opgenomen onderzoeken komt verderop in dit artikel bij de afzonderlijke SSRI’s aan de orde. 
Zeer recent is gerapporteerd dat bij 6.555 pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap SSRI’s hadden gebruikt geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen is vastgesteld, behoudens een verhoogd risico van cystennieren (OR3,50 [1,60-6,65]).25
Uit deze onderzoeken kan worden opgemaakt dat SSRI’s als groep geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen geven, maar wel een grotere kans op spontane abortus, PPHN en mogelijk cystennieren. Hieronder wordt verder ingegaan op de risico’s van de afzonderlijke middelen.
Fluoxetine. Binnen de groep van de SSRI’s is tijdens de zwangerschap met fluoxetine de meeste ervaring opgedaan. In verschillende onderzoeken waarin meer dan 1.000 zwangerschappen werden geanalyseerd, zijn van fluoxetine geen congenitale afwijkingen aangetoond.11 26-33 

Antidepressiva geven in de zwangerschap een verhoogd risico van spontane abortus.

In een cohortonderzoek werd de kans op spontaan zwangerschapsverlies of abortus en aangeboren afwijkingen vergeleken van 228 zwangere vrouwen (=30 jaar) die in het eerste trimester waren blootgesteld aan fluoxetine en 254 zwangere controlepersonen die niet waren blootgesteld aan fluoxetine.26 Er werd geen verhoogd risico van spontane abortus of ernstige congenitale afwijkingen gevonden. Wel werd een significant verhoogde prevalentie gevonden van het optreden van drie of meer kleine structurele afwijkingen bij baby’s (n=97) die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan fluoxetine, in vergelijking met baby’s (n=153) die niet waren blootgesteld aan fluoxetine (resp. 15,5 en 6,5%).26 Op dit onderzoek is de kritiek gekomen dat in de analyse niet is gecorrigeerd voor de leeftijd van de moeder (vrouwen in de fluoxetinegroep waren gemiddeld twee jaar ouder dan vrouwen in de controlegroep) en ook niet voor de ernst van de depressie, waardoor de resultaten kunnen zijn vertekend.34 In hetzelfde onderzoek werd gevonden dat baby’s die tijdens het laatste trimester waren blootgesteld aan fluoxetine vaker te vroeg werden geboren, vaker op een 'special-care'-eenheid verbleven en een lagere Apgarscore hadden.26 In een ander, kleiner, onderzoek bij 62 vrouwen waarvan 46 met een depressieve stoornis en 16 gezonde controlepersonen werd geen effect aangetoond van fluoxetine op zwangerschapsduur, Apgarscore of verblijf op een special-care-eenheid.35 
Fluvoxamine.
Cohort- en registeronderzoeken naar mogelijke congenitale afwijkingen en perinatale complicaties door fluvoxamine zijn beperkt van omvang met in totaal 91 zwangerschappen en tonen geen verhoogd risico.29 31 Er zijn echter te weinig gegevens om een goede risicoschatting te kunnen maken. 
Paroxetine. In enkele cohort- en registratieonderzoeken met in totaal 249 zwangerschappen werd geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen gevonden.29 31 De fabrikant van paroxetine heeft in 2005 de resultaten van een retrospectief onderzoek aangeboden aan de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA).36 Bij 3.581 zwangere vrouwen die gedurende het eerste trimester paroxetine of een ander antidepressivum hadden gebruikt, was een toename van het risico van congenitale afwijkingen (in het bijzonder ventrikelseptumdefecten) opgetreden (OR 2,2 [1,34-3,63]) (Gebu 2005; 39: 142).37 Recent is een onderzoek gepubliceerd waaruit bleek dat vrouwen die gedurende het eerste trimester dagelijks meer dan 25 mg paroxetine hadden gebruikt een toename toonden van het risico van ernstige congenitale afwijkingen (OR 2,23 [1,19-4,17]) en van ernstige cardiale afwijkingen (OR 3,07 [1,00-9,42]).38 Zeer recent werd de associatie bevestigd tussen blootstelling aan paroxetine en cardiovasculaire afwijkingen, met name atrium- en ventrikelseptumdefecten, in hetzelfde onderzoeksbestand met meer pasgeborenen (n=6.555).25 
Op grond van deze en eerder besproken onderzoeken wordt geadviseerd paroxetine niet voor te schrijven aan zwangere vrouwen of vrouwen met kinderwens.
Sertraline. In twee cohort- en registratieonderzoeken met in totaal 265 zwangerschappen naar mogelijke congenitale afwijkingen en perinatale complicaties door het gebruik van sertraline tijdens de zwangerschap werd geen verhoogd risico gevonden.29 31 Er zijn onvoldoende gegevens om een goede risicoschatting te kunnen maken. 
Citalopram. In enkele cohort- en registratieonderzoeken met in totaal 911 zwangerschappen is geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen gevonden.29 39 In een onderzoek bij 21 zwangere vrouwen, werden werkzaamheid en veiligheid van citalopram gedurende de zwangerschap en lactatie onderzocht alsmede het effect op de pasgeborenen en vergeleken met geen medicatie.40 Er werden bij kinderen tot de leeftijd van één jaar geen afwijkingen vastgesteld. 
Escitalopram. Escitalopram is de actieve enantiomeer (Gebu 2004; 38: 89-90) van citalopram en vermoedelijk vergelijkbaar met citalopram. Er is echter geen onderzoek gepubliceerd naar de effecten van het gebruik van escitalopram door zwangere vrouwen en daarom kan geen risicoschatting worden gemaakt. 
Venlafaxine. In enkele onderzoeken naar mogelijke congenitale afwijkingen en perinatale complicaties met aantallen zwangerschappen van (register) 3941 en 15042, bleek geen verhoogde prevalentie, maar deze aantallen zijn te klein om een goede risicoschatting te kunnen maken. In het laatste onderzoek was het risico bij de controlegroep duidelijk lager dan normaal, waardoor het relatieve risico hoger uit viel.42 
Onttrekkingsverschijnselen.
Op theoretische gronden wordt aangenomen dat antidepressiva met een voornamelijk serotonerg profiel van bijwerkingen (SSRI's en venlafaxine), afhankelijk van uitscheidingshalfwaardetijd en dosering, heftige onttrekkingsverschijnselen kunnen veroorzaken. In een onderzoek werden pasgeborenen van depressieve vrouwen die tijdens de zwangerschap een SSRI gebruikten (n=17), 14-39 uur na de geboorte vergeleken met pasgeborenen van niet-depressieve moeders die geen SSRI’s gebruikten (n=17), met gelijke leeftijd (±2 jaar) en eenzelfde rookpatroon.43 Bij de pasgeborenen uit de SSRI-groep werd een overstimulatie van het serotonerge systeem beschreven. In een overzicht van negen cohortonderzoeken met ruim 1.400 patiënten alsmede 13 casuïstische mededelingen, werd de kans berekend op een neonataal onttrekkingssyndroom door SSRI’s: RR 3,0 (2,0-4,4).44 Ook het Nederlands bijwerkingen centrum Lareb heeft meldingen geregistreerd bij pasgeborenen waarvan de moeder een SSRI of venlafaxine gebruikte. De verschijnselen omvatten prikkelbaarheid, hard huilen, slecht drinken, hypertonie en stimulussensitieve myoklonieën (regelmatige tremorachtige bewegingen in reactie op een prikkel zonder afwijkingen in oogmotoriek of ademhaling die gestopt kunnen worden door flexie van de extremiteiten).45 46 Tot november 2003 zijn in de gegevensbestanden van de World Health Organisation (WHO), waarin spontane meldingen van vermoede bijwerkingen worden opgenomen, 93 meldingen van mogelijke SSRI-geïnduceerde neonatale ontrekkingsverschijnselen geregistreerd. Hiervan hadden 64 meldingen betrekking op paroxetine, 14 op fluoxetine en de resterende meldingen betroffen sertraline en citalopram.46 Of deze verschijnselen bij pasgeborenen als onttrekkingsverschijnsel30 32 of als een overstimulatie van het serotonerge systeem (een neonataal serotoninesyndroom)47 moeten worden geïnterpreteerd48 is in de literatuur onderwerp van discussie.21 Ook SSRI’s met een lange uitscheidingshalfwaardetijd geven deze verschijnselen al tijdens de geboorte, wat zou wijzen op serotonerge overstimulatie of op onrijpheid van de lever van de pasgeborene.32 43 49 50 Ze zijn zelden ernstig en verdwijnen meestal spontaan binnen twee weken.44 Ernstige klinische verschijnselen door serotonerge overstimulatie zijn beschreven bij een pasgeboren kind met lage plasmaparoxetineconcentraties.51 Paroxetine werd bij dit kind, dat een langzame metaboliseerder van CYP2D6 bleek, langzaam gemetaboliseerd.51 In een casuïstische mededeling is een neonataal onttrekkingssyndroom beschreven door venlafaxine.45 De klachten verminderden tijdelijk na het eenmalig geven van venlafaxine 1 mg aan de pasgeborene. Uiteindelijk verdwenen de verschijnselen na acht dagen.45 
Voorts zijn recent de resultaten van een historisch cohortonderzoek gepubliceerd, waarin de effecten van maternaal SSRI-gebruik in het derde trimester op pasgeborenen zijn onderzocht.52 Het cohort bevatte 67 moeders die SSRI’s gebruikten en 90 moeders die geen psychofarmaca gebruikten. Pasgeborenen van moeders die SSRI’s gebruikten toonden significant vaker neurologische of respiratoire symptomen dan neonaten uit de controlegroep (63,2 vs. 40,8%). In ¾ van de gevallen waren de symptomen na vijf dagen verdwenen.
Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat SSRI’s een verhoogde kans op neonatale onttrekkingsverschijnselen geven, dat deze van korte duur en zelden ernstig zijn.
Vroeggeboorte, geboortegewicht en Apgarscore. In een meta-analyse naar de effecten van het gebruik van SSRI’s in het laatste trimester van de zwangerschap (9 cohortonderzoeken met 511 zwangerschappen), was de kans op vroeggeboorte niet verhoogd.50 Er was een significant grotere kans op een lager dan gemiddeld geboortegewicht (OR 3,64 [1,01-13,08] en absolute risicoreductie (ARR) 3,2%), een grotere kans op verblijf op special- of 'intensive care'-eenheid (OR 3,30 [1,45-7,54] en ARR 14,6%) en op klachten van verminderde neonatale aanpassing (ademhalingsdepressie, geelzucht, hypoglykemie en convulsies) (OR 4,08 [1,20-19,93] en ARR 11,3%).50 De resultaten van deze meta-analyse komen overeen met een vergelijkbaar onderzoek dat werd uitgevoerd in de 'Swedish Medical Database'.53 Uit het eerder beschreven historische cohortonderzoek met 4.850 vrouwen bleek een toename van het risico van een laag geboortegewicht (OR 1,58 [1,19-2,11]), vroeggeboorte (OR 1,57 [1,28-1,92]) en convulsies (OR 3.87 [1,00-14,99]).22
De resultaten van de eerste meta-analyse50 kunnen zijn vertekend omdat er sprake was van heterogeniteit van de populaties van de in de meta-analyse opgenomen onderzoeken. In een aantal onderzoeken gebruikten moeders ook andere medicatie, zoals benzodiazepinen, soms rookten zij en soms gebruikten zij alcohol. Daarnaast wordt depressie (en angst en stress) bij de moeder tijdens de zwangerschap ook geassocieerd met vroeggeboorte en een laag geboortegewicht,54 en werden in bijna alle onderzoeken de aan SSRI’s blootgestelde neonaten vergeleken met een controlegroep van moeders zonder psychiatrische voorgeschiedenis. Het gebruik van een dergelijke controlegroep zou 'confounding by indication' introduceren, waaronder wordt verstaan dat patiënten met een ernstiger vorm van een aandoening meer kans hebben een bepaald geneesmiddel voorgeschreven te krijgen. In één onderzoek, waarin kinderen die aan SSRI’s waren blootgesteld lagere Apgarscores en een verminderde psychomotorische ontwikkeling hadden, werden voor de controlegroep moeders met een niet-medicamenteus behandelde depressie gekozen.55  Het is echter de vraag of deze controlegroep minder kans op vertekening van de resultaten ofwel bias geeft. Ook in een ander onderzoek met 997 pasgeborenen zijn lage Apgarscores beschreven bij kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap SSRI’s gebruikten: OR 2,28 (1,27-4,10).53 Veelal waren de Apgarscores vijf minuten na de geboorte weer toegenomen, maar nog niet genormaliseerd.
Neonatale bloedingen. SSRI’s kunnen de functie van bloedplaatjes verminderen. In enkele casuïstische mededelingen zijn neonatale bloedingen, waaronder ernstige intraventriculaire of intracraniële, en hematomen bij pasgeborenen beschreven na langdurig gebruik van SSRI’s door de moeder.56 57 
Langetermijneffecten op gedrag en motorische en cognitieve ontwikkeling. Er zijn weinig gegevens over langetermijneffecten van kinderen die in utero zijn blootgesteld aan SSRI’s. In een overzichtsartikel worden de onderzoeken tot mei 2005 besproken: 11 onderzoeken (306 kinderen) gaven geen langetermijneffecten aan, twee onderzoeken (81 kinderen) toonden mogelijke effecten (subtiele effecten op motorische ontwikkeling: 31 kinderen van 6-40 maanden, waarvan één aan fluvoxamine was bloot gesteld, zeven aan fluoxetine, acht aan paroxetine en 15 aan sertraline).58 Bij kinderen van 1-8 jaar die prenataal waren blootgesteld aan fluoxetine, zijn geen negatieve effecten op IQ, taalontwikkeling en gedrag gezien.18 Meer onderzoek naar de langetermijneffecten van SSRI’s op de neuropsychologische ontwikkeling is nodig om een goede risicoschatting voor de lange termijn te kunnen maken.

Overige middelen.
Moclobemide. Er zijn van moclobemide geen gegevens bekend over congenitale afwijkingen. Ook is niet bekend of het middel wordt uitgescheiden in moedermelk en wat het effect is op de pasgeborene.15 
Trazodon. Er zijn gegevens over congenitale afwijkingen van trazodon bij proefdieronderzoek. In het gegevensbestand van een zorgverzekeraar met 229.101 zwangerschappen waren 100 pasgeborenen blootgesteld aan trazodon.9 Bij één kind was sprake van een aangeboren afwijking, maar details hierover zijn niet bekend.9 Hoewel trazodon in zeer geringe hoeveelheden wordt uitgescheiden in moedermelk, is niet bekend of er bijwerkingen bij de pasgeborene optreden. 
Mirtazapine. In een onderzoek met 104 baby’s die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan mirtazapine, waren twee baby’s met een ernstige aangeboren afwijking, hetgeen in overeenstemming is met de kans op aangeboren afwijkingen in de algemene bevolking (1-3%).59 Uit dit onderzoek bleek geen significant verhoogde kans op spontane abortus ten opzichte van andere antidepressiva en ten opzichte van een groep die bekende niet-teratogene stoffen, zoals paracetamol, gebruikte (19% vs. resp. 17% en 10%).21 59 In de mirtazapinegroep kwamen significant meer vroeggeboorten (<37 weken) voor dan in de niet-teratogene groep (13% vs 2%). In een 'postmarketing'-onderzoek bij 41 vrouwen die tijdens het eerste trimester mirtazapine hadden gebruikt, kregen acht vrouwen een spontane abortus, acht een therapeutische abortus en 24 vrouwen een levend kind, waarvan vier prematuur (waarvan twee bij 36 weken, één bij 26 weken en één bij 29 weken met open ductus arteriosis), één afloop van zwangerschap was niet bekend.21 60 In casuïstische mededelingen wordt een minimale uitscheiding in moedermelk beschreven zonder effecten en werd slechts bij één van de acht baby’s een meetbare plasmaconcentratie gevonden (tot 12,5 uur na inname).61 62 Er zijn te weinig gegevens bekend om een goede risicoschatting voor het gebruik van mirtazepine tijdens zwangerschap en borstvoeding te kunnen maken.
Duloxetine. Er zijn geen gegevens bekend om de veiligheid van duloxetine tijdens de zwangerschap te kunnen beoordelen. Duloxetine wordt uitgescheiden in de moedermelk, het is niet bekend wat de effecten voor de pasgeborene zijn, gebruik in de borstvoedingsperiode wordt afgeraden.62
Bupropion is in Nederland in 2007 als antidepressivum geregistreerd. Uit een prospectief onderzoek bij 133 vrouwen die bupropion in het eerste zwangerschapstrimester gebruikten kwamen geen congenitale afwijkingen of neonatale complicaties naar voren, als werd vergeleken met vrouwen die andere antidepressiva gebruikten of als werd vergeleken met vrouwen die bekende niet-teratogene stoffen gebruikten.21 Wel was het aantal spontane abortussen in de bupropiongroep significant hoger als werd vergeleken met de niet-teratogene groep (14,7 vs 4,5%). Een retrospectief onderzoek bij 1.229 vrouwen die tijdens het eerste trimester bupropion gebruikten, toonden geen toename van het risico van aangeboren afwijkingen. Er zijn echter nog onvoldoende gegevens bij gebruik tijdens zwangerschap en lactatie, om een risicoschatting te kunnen maken.62

Algemeen. De hoeveelheid geneesmiddel die in de moedermelk terecht komt is in het algemeen veel lager dan de hoeveelheid die het ongeboren kind tijdens de zwangerschap via de placenta krijgt. Bovendien is het kind na de geboorte minder gevoelig voor beïnvloeding van de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel dan tijdens de zwangerschap.5 Geneesmiddelengebruik tijdens de lactatie vergt een andere afweging dan geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap (zie kader pag. 60). 
Tricyclische antidepressiva en verwante verbindingen. Groepsrisico. Gegevens over TCA-gebruik tijdens lactatie baseren zich op de hoeveelheid TCA in de moedermelk en serumconcentraties bij de zuigeling. Deze geven echter geen informatie over mogelijke effecten van een TCA op de neuronale ontwikkeling van de zuigeling. De belangrijke vraag of chronische blootstelling aan kleine hoeveelheden TCA's de neuropsychologische ontwikkeling op de lange termijn beïnvloedt, blijft onbeantwoord. 
Systematische literatuuroverzichten. Van TCA’s is in de periode 1966-1995 alleen casuïstiek beschreven van in totaal 29 lacterende vrouwen.63 Van de onderzochte middelen konden van de TCA’s amitriptyline, clomipramine, desipramine, (het niet in Nederland geregistreerde dothiepine) en nortriptyline en van de SSRI’s sertraline geen kwantificeerbare hoeveelheden worden aangetoond in het serum van de zuigelingen en waren er geen meldingen van bijwerkingen. Zuigelingen ouder dan tien maanden hebben een zeer gering risico van bijwerkingen van TCA’s en er is geen bewijs van accumulatie. De genoemde middelen zijn naar de mening van de auteurs de middelen van eerste keuze voor vrouwen die borstvoeding willen geven en een depressie hebben.63 
Amitriptyline. In een literatuuroverzicht uit 1996 wordt geconcludeerd dat er geen aanwijzingen zijn dat blootstelling van zuigelingen aan amitriptyline via moedermelk aanleiding gaf tot het optreden van bijwerkingen.63 Amitriptyline was niet aantoonbaar in het serum van zuigelingen.
Clomipramine. Clomipramine wordt uitgescheiden in moedermelk.9 In casuïstische mededelingen bij drie zuigelingen zijn geen bijwerkingen of vertraagde ontwikkeling vastgesteld.64 65
Imipramine.
Imipramine en zijn metaboliet desimipramine worden in kleine concentraties uitgescheiden in moedermelk.9 In een onderzoek met vier zuigelingen werden geen bijwerkingen of vertraagde ontwikkeling gevonden.58 
Maprotiline.
Maprotiline wordt uitgescheiden in moedermelk, maar de betekenis hiervan voor de zuigeling is onduidelijk.9 
Nortriptyline. Nortriptyline was niet aantoonbaar in het serum van zuigelingen die borstvoeding kregen van moeders die het middel gebruikten.9 In één onderzoek waren bij twee zuigelingen geringe hoeveelheden van de metaboliet 10-hydroxynortriptyline aantoonbaar.66 Er waren geen aanwijzingen dat gebruik langer dan 50 dagen aanleiding gaf tot accumulatie.
Selectieve serotonine-(noradrenaline)heropnameremmers. Groepsrisico. Hiervoor geldt hetzelfde als bij de TCA’s.67 De belangrijke vraag of chronische blootstelling aan kleine hoeveelheden SSRI's de neuropsychologische ontwikkeling op lange termijn beïnvloedt, blijft ook bij SSRI’s onbeantwoord. 
Fluoxetine. Fluoxetine en zijn metaboliet norfluoxetine zijn in relevante hoeveelheden aangetoond in het serum van circa 200 zuigelingen van moeders die fluoxetine gebruikten.30 62 In een casuïstische mededeling wordt een zuigeling (moeder gebruikte tijdens en na zwangerschap fluoxetine) met sufheid en lethargie beschreven, vanaf 11 dagen na de geboorte, waardoor ziekenhuisopname noodzakelijk was. De zuigeling herstelde langzaam binnen drie weken na omzetting op flesvoeding.68 Waarschijnlijk kunnen door de lange uitscheidingshalfwaardetijd van fluoxetine relevante concentraties bij de zuigeling ontstaan. Daarnaast kan het metabolisme bij pasgeborenen afnemen bij een toenemende blootstelling aan fluoxetine (incl. metabolieten).69 Ook zijn er gegevens over een iets geringere gewichtstoename. Tijdens de borstvoedingsperiode heeft gebruik van fluoxetine geen voorkeur.62
Fluvoxamine.
Fluvoxamine en metabolieten gaan slechts in geringe mate over in moedermelk en konden niet worden aangetoond in serum van zuigelingen, er zijn echter weinig gegevens beschikbaar.30 62 
Paroxetine. De in moedermelk gevonden hoeveelheid paroxetine vertoont een grote spreiding.30 70 In een onderzoek bij 63 zuigelingen kon paroxetine niet in het serum worden aangetoond, andere onderzoeken melden zeer lage serumconcentraties (<4 ng>70 In totaal zijn in de literatuur gegevens bekend van ongeveer 130 borstvoedende moeders, waarvan bij de zuigelingen slechts een klein aantal lichte reacties zijn waargenomen.62 Volgens de IB-tekst mag paroxetine niet worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven, tenzij het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen de potentiële risico's voor het kind. 
Sertraline.  De in de melk gevonden hoeveelheid sertraline vertoont een grote spreiding.70 Sertraline en zijn metaboliet N-desmethylsertraline zijn aangetoond in het serum van zuigelingen van moeders die sertraline gebruikten.30 In totaal zijn in de literatuur van ongeveer 140 borstvoedende moeders gegevens bekend, waarbij geen klinische verschijnselen of bijwerkingen bij de pasgeborenen zijn beschreven.30 62 70 Als in de periode van borstvoeding een SSRI-antidepressivum noodzakelijk is, kan worden gekozen voor sertraline.62 In de IB-tekst wordt aangeraden om tijdens piekconcentraties van sertraline in de moedermelk (7-8 uur na inname) het geven van borstvoeding te vermijden.

Het is niet duidelijk of chronische blootstelling aan kleine hoeveelheden TCA's of SSRI's via de borstvoeding, de neuropsychologische ontwikkeling op de lange termijn beïnvloedt.

Citalopram. Citalopram en desmethylcitalopram zijn aangetoond in het serum van zuigelingen van moeders die citalopram gebruikten.30 70 Gewichtsverlies (mogelijk door verminderde zuigbehoefte), en sufheid zijn beschreven bij één zuigeling71, bij ongeveer 75 zuigelingen zijn geen bijwerkingen waargenomen.62
Escitalopram.
 Er zijn onvoldoende gegevens over escitalopram. Omdat de farmacokinetische eigenschappen van escitalopram nagenoeg identiek zijn aan die van citalopram wordt aangenomen dat escitalopram zal overgaan in de borstvoeding.62 Bij zuigelingen van negen moeders die escitalopram gebruikten zijn geen bijwerkingen of klinische verschijnselen waargenomen.62 
Venlafaxine. Venlafaxine en zijn metaboliet O-desmethylvenlafaxine zijn aangetoond in het serum van zuigelingen van moeders die venlafaxine gebruikten, maar er werden geen klinische verschijnselen of bijwerkingen waargenomen.30 Er zijn slechts van 15 borstvoedende moeders gegevens beschikbaar.62

Wel of geen antidepressiva tijdens de zwangerschap?
Het gebruik van antidepressiva kan bij een juiste diagnose noodzakelijk zijn. Volgens de NHG-Standaard Depressieve stoornis komt ook psychologische interventie in de eerste lijn, psychotherapie of multidisciplinaire behandeling in een instelling voor Geestelijke Gezondheidszorg (GGZ) of een psychiatrische afdeling van een algemeen ziekenhuis (PAAZ) in aanmerking, eventueel aangevuld met medicamenteuze therapie.72 Behandeling met alleen psychologische interventies of psychotherapie (cognitieve (gedrags)therapie of interpersoonlijke psychotherapie) is volgens deze standaard, die overigens geen richtlijnen voor een depressie tijdens zwangerschap of borstvoedingsperiode geeft, bij patiënten met voldoende motivatie en zelfinzicht, in het algemeen even effectief als behandeling met alleen antidepressiva. Het is niet te verwachten dat de effectiviteit van psychologische interventies of psychotherapie bij een depressie tijdens of na de zwangerschap anders is dan bij een depressie in een andere levensfase, maar dit is niet onderzocht in gerandomiseerd onderzoek. 
Antidepressiva zijn wat betreft depressies geregistreerd voor de behandeling van (vitale) depressie en depressieve stoornis. Zij zijn niet geregistreerd voor de behandeling van 'minor depression', dysthymie en depressieve beelden of klachten die niet voldoen aan tenminste vijf criteria van de DSM-IV. Behalve de indicatie, kan men zich ook door de ernst van de depressieve stoornis laten leiden. Bij een lichte of matig-ernstige depressie heeft medicamenteuze therapie niet de voorkeur en zal een of andere vorm van psychologische ondersteuning de voorkeur hebben. In de praktijk zal men bij een ernstige depressie een antidepressivum niet gemakkelijk staken.
Als medicatie noodzakelijk wordt geacht moet deze zo worden ingesteld of aangepast dat het risico van bijwerkingen en/of aangeboren afwijkingen zo klein mogelijk is. Om een goede risicoschatting te kunnen maken zal er, in overleg met de patiënt en partner, steeds een individuele afweging moeten worden gemaakt. Belangrijke factoren hierbij zijn: de indicatiestelling (de ernst van de indicatie en de noodzaak tot medicamenteuze behandeling), de aan- of afwezigheid van mogelijke alternatieve behandelingen, het optreden van mogelijke geneesmiddelenbijwerkingen, het zwangerschapstrimester waarin de vrouw is en de wens of 'noodzaak' om borstvoeding te geven. Tijdens de zwangerschap worden veel hogere geneesmiddelenconcentraties bij de ongeborene bereikt, dan bij pasgeborenen tijdens het geven van borstvoeding.
Een aspect dat bij het voorschrijven van een antidepressivum van belang kan zijn, is de veranderde geneesmiddelenklaring van deze middelen in de zwangerschap. Zo is de farmacokinetiek van fluoxetine en paroxetine (maar ook van de tricyclische antidepressiva) bij de zwangere gewijzigd, met vooralsnog onduidelijke effecten op de behandeling, maar mogelijk aanwijzingen voor achteruitgang op de Hamilton-schaal.
Er zal steeds een individuele afweging moeten worden gemaakt tussen het voordeel van het geven of juist niet-geven van het antidepressivum aan de moeder en het mogelijke risico voor het (ongeboren) kind, waarbij de ouders over de mogelijke risico’s moeten worden ingelicht.73 Een niet-behandelde depressie (met angst en stress) bij de moeder tijdens en na de zwangerschap is een risicofactor voor slechte voeding en verzorging, tabaks- en alcohol (mis)bruik, minder gebruik van prenatale zorg, postnatale verslechtering van depressie en suïcide.74 
De afweging over het al dan niet gebruiken van antidepressiva dient bij voorkeur voor de conceptie plaats te vinden. De afwegingen zullen bij een 'geplande' zwangerschap heel anders zijn, dan als opeens blijkt dat een depressieve vrouw die een antidepressivum gebruik zwanger is. Vaak blijken er bij prenataal onderzoek geen afwijkingen en is afbreking van de zwangerschap niet nodig. Bij vrouwen met kinderwens en depressie zullen de in dit kader aangehaalde afwegingen dienen te worden besproken. De keuze voor een middel volgt in de plaatsbepaling, wel wordt geadviseerd het meest voorgeschreven middel in de eerste lijn, paroxetine, niet meer voor te schrijven aan vrouwen met kinderwens of aan zwangeren.
Er zijn weinig gegevens bekend van de effecten van het staken van antidepressiva op het recidiefrisico van depressieve stoornis in de zwangerschap in de eerste lijn. Wel is er een cohortonderzoek van patiënten met een voorgeschiedenis van depressie die in tweede- en derdelijns centra werden behandeld voor (ernstige) depressie met antidepressiva.75 Van de 82 vrouwen die antidepressiva bleven gebruiken kregen 21 een recidief (26%), tegenover 44 (68%) van 65 vrouwen die het gebruik van antidepressiva staakten (RR 5,0 [2,8-9,1]). Onduidelijk is wat de effecten van staken van antidepressiva op de, voor het merendeel minder ernstige, depressieve beelden in de eerste lijn zijn. 
Als de ernst van een depressie medicamenteuze behandeling noodzakelijk maakt, moet zo veel mogelijk gebruik worden gemaakt van de laagst mogelijke effectieve dosering van dat antidepressivum, waarvan bekend is dat het bij langdurig gebruik 'relatief' veilig is. Het voorschrijven van meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd en gebruik van relatief hoge doses geneesmiddelen, moet tijdens de zwangerschap en lactatie worden vermeden.


Van geen enkel antidepressivum is bewezen dat het veilig kan worden gebruikt tijdens zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding. Als antidepressiva noodzakelijk zijn tijdens zwangerschap of lactatie, moeten deze zo worden ingesteld of aangepast dat het risico van bijwerkingen voor het (ongeboren) kind zo klein mogelijk is.
Van zowel TCA’s als SSRI’s komen uit diverse onderzoeken aanwijzingen naar voren dat zij als groep geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen hebben. Het is zelden zo dat alle individuele geneesmiddelen van een groep in dezelfde mate aangeboren afwijkingen geven. Dit betekent dat bij voorkeur ieder individueel geneesmiddel apart onderzocht moet worden.
Van tricyclische antidepressiva is als groep een verhoogd risico van spontane abortus vastgesteld. Op grond van ervaring en omdat er geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen is gerapporteerd, gaat de voorkeur uit naar bijvoorbeeld amitriptyline of nortriptyline. Alleen clomipramine is mogelijk geassocieerd met het optreden van aangeboren hartafwijkingen. Van maprotiline zijn maar weinig gegevens bekend. Van imipramine is eveneens geen verhoogd risico vastgesteld, maar de gegevens zijn beperkt. Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen dat TCA's invloed hebben op de ontwikkeling van het gedrag, de motoriek en de cognitie. Bij zwangere vrouwen die clomipramine of maprotiline gebruiken, moet worden overwogen het gebruik te staken dan wel over te schakelen op een ander middel.
Bij de selectieve serotonine-heropnameremmers is er als groep een associatie tussen het gebruik van SSRI’s na de twintigste zwangerschapsweek en persisterende pulmonale hypertensie bij de baby. Voorts is er voor de groep een verhoogd risico van spontane abortus vastgesteld. Inmiddels is bij zwangeren met fluoxetine evenveel ervaring opgedaan als met TCA’s. Van fluoxetine zijn weliswaar congenitale afwijkingen beschreven, maar deze worden gerekend tot de kleine afwijkingen en niet tot de ernstige afwijkingen. Van paroxetine zijn meerdere aangeboren afwijkingen beschreven, waaronder een licht verhoogd risico van aangeboren hartafwijkingen, met name ventrikelseptumdefecten. Op grond hiervan wordt geadviseerd paroxetine niet voor te schrijven aan zwangere vrouwen of vrouwen met kinderwens. Van citalopram is geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen beschreven, van sertraline en fluvoxamine is eveneens geen verhoogd risico van congenitale afwijkingen bekend, maar hier zijn weinig gegevens over en van escitalopram zijn geen gegevens bekend. Van venlafaxine zijn de gegevens tegenstrijdig. Mogelijke langetermijneffecten op cognitieve en motorische ontwikkeling bij baby’s die tijdens de zwangerschap en/of via de borstvoeding zijn bloot gesteld aan SSRI's zijn onvoldoende bekend.
Van zowel TCA's als SSRI's zijn voorbijgaande, neonatale onttrekkingsverschijnselen beschreven. Meestal treden deze binnen 1-2 dagen na de geboorte op, zijn meestal niet ernstig en veelal duren ze maximaal 10-14 dagen.
TCA's worden in kleine hoeveelheden uitgescheiden in moedermelk en zijn ook aantoonbaar in het serum van pasgeborenen, maar bijwerkingen of klinische relevante verschijnselen zijn niet beschreven. Van enkele SSRI's zijn beperkte bijwerkingen beschreven, maar de klinische relevantie is zeer gering. Op theoretische gronden zou uitscheiding in de moedermelk gunstig kunnen zijn in het geval onttrekkingsverschijnselen optreden. Als een vrouw tijdens de zwangerschap een antidepressivum heeft gebruikt, wordt dit bij voorkeur gecontinueerd na de bevalling. Als tijdens de borstvoeding moet worden gestart met een SSRI, gaat de voorkeur uit naar sertraline.

StofnaamMerknaam®
amitriptylinemerkloos, Sarotex, Tryptizol
citaloprammerkloos, Cipramil
clomipraminemerkloos, Anafranil
dosulepineProthiaden
doxepineSinequan
escitalopramLexapro
fluoxetinemerkloss, Prozac
fluvoxaminemerkloos, Fevarin
imipraminemerkloos
maprotilinemerkloos
mirtazapineRemeron
moclobemidemerkloos, Aurorix
nortriptylineNortilen
paroxetinemerkloos, Seroxat
sertralinemerkloos, Zoloft
trazodonTrazolan
venlafaxineEfexor

Nuttige adressen:
Teratologie Informatie Service (TIS) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: A. van Leeuwenhoeklaan 9, 3720 BA Bilthoven. Tel. 030-2742017.

Een website met veel informatie over geneesmiddelen en zwangerschap Mother at Risk: //www.motherisk.org


1. Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2007.
2. Commentaren Medicatiebewaking 2006-2007. Pharmacom/Medicom. Houten: Health Base, 2006.
3. Colijn CG, Cuppers-Maarschalkerweerd BNSGM, Eimermann V, Hiddink EG, Thung WML, Tromp PC, et al. (red.). Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. Deventer: Stichting Health Base en Teratologie Informatie Service RIVM, 2007.
4. Einarson A, Selby P, Koren G. Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: fear of teratogenic risk and impact of counselling. J Psychiatry Neurosci 2001; 26: 44-48.
5. Verduijn MM, Bruring DP. Geneesmiddelgebruik tijdens de borstvoeding- de juiste interpretatie van de literatuur. Pharm Weekblad 2000; 135: 646-651.
6. Calabrese JR, Gulledge AD. Psychotropics during pregnancy and lactation: a review. Psychosomatics 1985; 26: 413-426.
7. Wisner KL, Gelenberg AJ, Leonard H, Zarin D, Frank E. Pharmacologic treatment of depression during pregnancy. JAMA 1999; 282: 1264-1269.
8. Hemels MEH, Einarson A, Koren G, Lanctôt KL, Einarson TR. Antidepressant use during pregnancy and the rates of spontaneous abortions: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2005; 39: 803-809.
9. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
10. Kallen BAJ, Otterblad Olausson PM. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 2003; 17: 255-261.
11. McElhatton PR, Garbis HM, Elefant E, Vial T, Bellemin B, Mastroiacovo P, et al. The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Reprod Toxicol 1996; 10: 285-294.
12. Bloem BR, Lammers GJ, Roofthooft DW, De Beaufort AJ, Brouwer OF. Clomipramine withdrawal in newborns. [Letter to the editor] Arch Dis Child Fetal neonatal Ed 1999; 81: F77.
13. Bromiker R, Kaplan M. Apparent intrauterine fetal withdrawal from clomipramine hydrochloride. JAMA 1994; 272: 1722-1723.
14. Schimmell MS, Katz EZ, Shaag Y, Pastuszak A, Koren G. Toxic neonatal effects following maternal clomipramine therapy. J Toxicol Clin Toxicol 1991; 29: 479-484.
15. Musa AB, Smith CS. Neonatal effects of maternal clomipramine therapy. Arch Dis Child 1979; 54: 405.
16. Boringa JBS, Jong GM de, Touw DJ. Neonatale onthoudingsverschijnselen na clomipramine-gebruik in de zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136: 1473-1475.
17. Shearer WT, Schreiner RL, Marshall RE. Urinary retention in a neonate secondary to maternal ingestion of nortriptyline. J Pediatr 1972; 81: 570-572.
18. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Pace-Asciak P, Shuhaiber S, et al. Child development following exposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: a prospective controlled study. Am J Psychiatr 2002;159:1889-1895.
19. Einarson TR, Einarson A. Newer antidepressants in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14: 823-827.
20. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Marter LJ van, Werler MM, Louik C, Jones KL, et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2006; 354: 579-587.
21. Way CM. Safety of newer antidepressants in pregnancy. Pharmacotherapy 2007;27:546-552.
22. Wen SW, Yang Q, Garner P, et al. selective serotonin reuptake inhibitors and pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2006;194:961-966.
23. Wogelius P, Norgaard M, Gislum M, Pedersen L, Munk E, Mortensen PB, et al. Maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of congenital malformations. Epidemiology 2006; 17: 701-704.
24. Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Pregnancy outcomes following exposure to serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of clinical trials. Reprod Toxicol 2006; 22: 571-575.
25. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors in early pregnancy and infant congenital malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007; 79: 301-308.
26. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med 1996; 335: 1010-1015.
27. Pastuszak A, Schick–Boschetto B, Zuber C, Feldkamp M, Pinelli M, Sihn S. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993; 269: 2246-2248.
28. Goldstein DJ, Corbin LA, Sundell KL, et al. Effects of first-trimester fluoxetine exposure on the newborn. Obstet Gynecol 1997; 89: 713-718.
29. Malm H, Klaukka T, Neuvonen PJ. Risks associated with selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy. Obstet Gynecol 2005; 106: 1289-1296.
30. Gentile S. The safety of newer antidepressants in pregnancy and breastfeeding. Drug saf 2005; 28: 137-152.
31. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, Schick-Boschetto B, Spivey G, Feldkamp M, et al. Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors. JAMA 1998; 279: 609-610.
32. Patkar AA, Bilal L, Masand PS. Pharmacotherapy of depression in pregnancy. Ann Clin Psychiatry 2004; 16: 87-100.
33. Addis A, Koren G. Safety of fluoxetine during the first trimester of pregnancy: a meta-analytical review of epidemiological studies. Psychol Med 2000; 30: 89-94.
34. Robert E. Treatment depression in pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: 1010-1015.
35. Suri R, Altshuler L, Hendrick V, Rasgon N, Lee E, Mintz J. The impact of depression and fluoxetine treatment on obstetrical outcome. Arch Women’s Ment Health 2004; 7: 193-200.
36.www.gsk.com
37. Kallen B. Letter to the editor: Antidepressant drugs during pregnancy and infant congenital heart
defects. Reproductive Toxicology. 2006; 21: 221-222.
38. Berard A, Ramos E, Rey E, Blais L, St-Andre M, Oraichi D. First trimester exposure to paroxetine and risk of cardiac malformations in infants: the importance of dosage. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2007; 80: 18-27. 
39. Ericson A, Kallen B, Wilhom BE. Delivery outcome after the use of antidepressants in early pregnancy. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 503-508.
40. Heikkinen T, Ekblad U, Kero P, Ekblad S, Laine K. Citalopram in pregnancy and lactation. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 184-191.
41. Sinclair J, Birtwistle J Baldwin D. The tolerability of venlafaxine. Rev Comptemp Pharmacotherap 1998; 9: 334-344.
42. Einarson A, Fatoye B, Sarkar M, Lavigne SV, Brochu J, Chambers C, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to venlafaxine: a multicenter prospective controlled study. Am J Psychiatry 2001; 158: 1728-1730.
43. Zeskind PS, Stephens LE. Maternal selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and newborn neurobehavior. Pediatrics 2004; 113: 368-375.
44. Moses-Kolko EL, Bogen D, Perel J, Bregar A, Uhl K, Levin B, et al. Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake inhibitors. JAMA 2005; 293: 2372-2383.
45. De Moor RA, Mourad L, Ter Haar J, et al. Withdrawal symptoms in a neonate following exposure to venlafaxine during pregnancy. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1370-1372. 
46. Sanz EJ, De-las-Cuevas C, Kiuru A, Bate A, Edwards R. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a database analysis. Lancet 2005; 365: 482-487. 
47. Keltner NL, Hall S. Neonatal serotonin syndrome. Perspect Psychiatr Care 2005; 41: 88-91.
48. Koren G, Matsui D, Einarson A, Knoppert D, Steiner M. Is maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors in the third trimester of pregnancy harmful to neonates? CMAJ 2005; 172: 1457-1459.
49. Eberhard-Gran M, Eskild A, Opjordsmoen S. Treating mood disorders during pregnancy: safety considerations. Drug Safety 2005; 28: 695-706.
50. Lattimore KA, Donn SM, Kaciroti N, Kemper AR, Neal CR Jr, Vazquez DM, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI) use during pregnancy and effects on the fetus and newborn: a meta-analysis. J Perinatol 2005; 25: 595-604.
51. Ferreira E, Carceller AM, Agogue C, Martin BZ, St-Andre M, Francoeur D, et al. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine during pregnancy in term and preterm neonates. Pediatrics 2007; 119: 52-59.
52. Laine K, Kytola J, Bertilsson L. Severe adverse effects in a newborn with two defective CYP2D6 alleles after exposure to paroxetine during late pregnancy. Ther Drug Monit 2004; 26: 685-687. 
53. Kallen B. Neonate characteristics after maternal use of antidepressants in late pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 312-316.
54. O’Connor TG, Heron J, Golding J, Beveridge M, Glover V, et al. Maternal antenatal anxiety and children’s behavioural/emotional problems at 4 years. Br J Psychiatry 2002; 180: 502-508. 
55. Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC, Gilles A, Gaylor E, DeBattista A, et al. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. J Pediatr 2003; 142: 402-408.
56. Mhanna MJ, Bennet JB, Izatt SD. Potential fluoxetine chloride toxicity in a newborn. Pediatrics 1997; 100: 158-159.
57. Duijvestein YCM, Kalmeijer MD, Passier ALM, Dahlem P, Smiers F. Neonatal intraventricular haemorrhage associated with maternal use of paroxetine. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 581-582.
58. Gentile S, SSRIs in pregnancy and lactation: emphasis on neurodevelopmental outcome. CNS Drugs 2005; 19: 623-633.
59. Djullus J, Koren G, Einarson TR, et al. Exposure to mirtazepine during pregnancy: a prospective, comparative study of birth outcomes. J Clin Psychiatry 2006; 67; 1280-1284.
60. Biswas PN, Wilton LV, Shakir SAW. The pharmacovigilance of mirtazapine; results of a prescription event monitoring study on 13,554 patients in England. J Psychopharmacol 2003;17: 121-126.
61. Klier CM, Mossaheb N, Lee A, Zernig G. Mirtazapine and breastfeeding: maternal and infant plasma levels. Am J Psychiatry 2007; 164: 348-349.
62. Gentile S. Use of contemporary antidepressants during breastfeeding. Drug Safety 2007;30:107-121.
63. Wisner KL, Perel JM, Findling RL. Antidepressant treatment during breast-feeding. Am J Psychiatry 1996; 153: 1132-1137.
64. Schimmell MS, Katz EZ, Shaag Y, Pastuszak A, Koren G. Toxic neonatal effects following maternal clomipramine therapy. J Toxicol Clin Toxicol 1991; 29: 479-484.
65. Yoshida K, Smith B, Craggs M, Kumar RC. Investigation of pharmacokinetics and of possible adverse effects in infants exposed to tricyclic antidepressants in breast-milk. J Affect Disord 1997; 43: 225-237.
66. Wisner KL, Perel JM. Serum nortriptyline levels in nursing mothers and their infants. Am J Psychiatry 1991; 148: 1234-1236.
67. Weissman AM, Levy BT, Hartz AJ, Bentler S, Donohue M, Ellingrod VL, Wisner KL. Pooled analysis of antidepressant levels in lactating mothers, breast milk and nursing infants. Am J Psychiatry 2004; 161: 1066-1078.
68. Hale TW, Shurm S, Grossberg M. Fluoxetine toxicity in a breastfed infant. Clin Pediatr 2001; 40: 681-684.
69. Kim J, et al. Stereoselective disposition of fluoxetine and norfluoxetine during pregnancy and breastfeeding. Br J Clin Pharmacol 2005; 61: 155-163. 
70. Whitby DH, Smith KM. The use of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors in women who are breastfeeding. Pharmacotherapy 2005; 25: 411-425.
71. Shmidt K, Olesen OV, Jensen PN. Citalopram and breastfeeding: serum concentration and side effects in the infant. Biol Psychiatry 2000; 57: 164-165.32. Sinclair J, Birtwistle J Baldwin D. the tolerability of venlafaxine.Rev Comptemp Pharmacotherap 1998; 9: 334-344.
72. Marwijk HWJ van, Grundmeijer HGLM, Bijl D, Van Gelderen MG, De Haan M, et al. NHG-Standaard Depressieve stoornis (depressie). Huisarts Wet 2003; 46: 614-623.
73. Hallberg P, Sjoblom V. The use of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and breast-feeding. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 59-73.
74. Lamberg L. Risk and benefits key to psychotropic use during pregnancy and postpartum period. JAMA 2005; 294: 1604-1608.
75. Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL, Nonacs R, Jeffrey Newport D, Viguera AC, et al. Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 2006; 295: 499-507.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl, mw drs M.M. Verduijn