Angiotensineremming en preventie van diabetische nefropathie en retinopathie

Achtergrond. Diabetische nefropathie is in vrijwel de hele wereld een toenemend probleem. In veel gebieden is het de belangrijkste oorzaak van terminale nierinsufficiëntie met een hoge sterfte. Voor vroegdiagnostiek gebruikt men de eiwituitscheiding in de urine. Microalbuminurie (30-300 mg/24 uur) wordt dikwijls gevolgd door macroalbuminurie (>300 mg/24 uur), overgaand in progressieve nierinsufficiëntie. Scherpe instelling van de bloedglucoseconcentratie vermindert de kans op het ontstaan van diabetische nefropathie en retinopathie. Goede bloeddrukregeling vertraagt vooral de progressie, wat voor de retinopathie werd aangetoond in het grote ‘United Kingdom Prospective Diabetes Study’ (UKPDS)-onderzoek, met een ACE-remmer én met een ß-blokker als primaire therapie.¹ Remming van het renine-angiotensinesysteem (RAS) vermindert vrij specifiek de progressie van de diabetische nierziekte, zowel bij microalbuminurie als bij macroalbuminurie. Of deze RAS-blokkade ook werkt als primaire preventie in een vroeger stadium, als er nog geen microalbuminurie is, of bij geringe of afwezige retinopathie, is onderwerp van enkele recente onderzoeken.


2-4

Methode. Om het effect op het ontstaan van microalbuminurie en op de ontwikkeling en progressie van retinopathie van de angiotensine II-antagonist (AII-A) candesartan 32 mg/dag te vergelijken met placebo werd een internationaal onderzoek, het ‘Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme’ (DIRECT), opgezet. Daarin werden 1.421 patiënten met type 12 en 1.905 met type 23 diabetes opgenomen die geen microalbuminurie en meestal een normale bloeddruk hadden. De effecten op microalbuminurie zijn in een apart artikel gepubliceerd.4

Resultaat. Alle type 2-patiënten en tweederde van de type 1-patiënten hadden een niet-proliferatieve retinopathie. Zij hadden langer dan een jaar (gem. 9 jr.) diabetes en werden gemiddeld 4,7 jaar gevolgd. 793 patiënten staakten de proefbehandeling en van 63 was het beloop niet te achterhalen.

Nefropathie. Candesartan had geen effect op het ontstaan van microalbuminurie bij normoalbuminurische en normotensieve patiënten met type 1-diabetes en evenmin bij normoalbuminurische patiënten met type 2-diabetes met of zonder behandelde hypertensie. Als beperking van het onderzoek noemen de schrijvers het feit dat het hier voornamelijk patiënten betrof met een laag vasculair uitgangsrisico, en dat de omvang van het onderzoek was afgestemd op de kansen van netvliesafwijkingen en niet op renale eindpunten.4

Retinopathie. Bij de type 1-patiënten zonder retinopathie ontstond significant vaker een retinopathie bij gebruik van placebo dan bij candesartan (31 vs. 25%).2 Dit effect werd mogelijk bepaald door de wat lagere systolische bloeddruk in de candesartangroep (-2,6 mm Hg). Bij patiënten met type 1-diabetes met retinopathie bij aanvang was de progressie gelijk in beide groepen (13%). Bij type 2-patiënten was er geen significant verschil in progressie hoewel de bloeddruk bij candesartangebruikers gemiddeld lager was (-4,3/2,5 mm Hg).3


5

Methode. Met dit onderzoek wilde men het effect van RAS-blokkade nagaan bij 285 normoalbuminurische en normotensieve volwassen patiënten met type 1-diabetes. Patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met respectievelijk de angiotensine II-antagonist losartan 100 mg/dag, de ACE-remmer enalapril (20 mg/dag) of placebo. Ze hadden gemiddeld 11 jaar diabetes en werden vijf jaar gevolgd. De eindpunten waren voor diabetische nefropathie kenmerkende morfologische veranderingen in het nierbiopt en klinisch relevante progressie van retinaschade. De therapietrouw van de deelnemers bedroeg 85%.

Resultaat. Nefropathie. Betrouwbare en beoordeelbare begin- en einduitkomsten van glomerulaire morfologie waren beschikbaar van 90% van de gerandomiseerde patiënten. De al bij aanvang aanwezige structurele nierpathologie toonde gelijke progressie gedurende de vijf jaar durende behandeling in alle drie groepen en er was geen significant verschil in het ontstaan van albuminurie en nierfunctieverlies.

Retinopathie. Van 82% van de patiënten waren er beoordeelbare netvliesfoto’s. Beide middelen verminderden de progressie van de retinopathie, die niet afhankelijk was van de bereikte bloeddrukdaling (gem. -5/4 mm Hg). De progressie van de retinopathie met twee of meer stappen (op een schaal van 15) werd door enalapril met 65% verminderd en door losartan met 70%, beide significant verschillend van placebo.

Plaatsbepaling

RAS-blokkade bij type 1-diabetes vermindert de kans op het ontstaan van diabetische retinopathie en remt in zekere mate de progressie ervan. Dat is niet het geval bij de meestal oudere patiënten met type 2-diabetes. Onduidelijk is of dat een specifiek effect van RAS-blokkade is of een aspecifiek gevolg van de erdoor veroorzaakte bloeddrukdaling. RAS-blokkade had geen effect op het ontstaan van diabetische nefropathie bij patiënten zonder microalbuminurie, niet in de klinische en evenmin in de histologische parameters.
Waarschijnlijk is goede bloeddrukcontrole het belangrijkste middel bij de preventie van complicaties.6 RAS-blokkade lijkt niet geïndiceerd voor de primaire preventie van nefropathie maar is wel van nut voor vermindering van de progressie van al aanwezige nefropathie. Ondanks het feit dat ze een uiting zijn van de ernst van het pathofysiologische proces vormen morfologie en albuminurie slechts surrogaateindpunten. Alleen nierfunctie is van wezenlijk belang voor de met RAS-remming behandelde patiënt. Het preventieve nut van RAS-blokkade voor retinopathie lijkt beperkt tot patiënten met diabetes type-1 zonder albuminurie en met hoogstens minimale retinopathie.


1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and the risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-710.
2. Chaturvedi N, et al. Effect of candesartan on prevention and progression of retinopathy in type 1 diabetes. Lancet 2008; 372: 1394-1402.
3. Sjolie AK, et al. Effect of candesartan on prevention and progression of type 2 diabetes. Lancet 2008; 372: 1385-1393.
4. Bilous R, et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes. Ann Int Med 2009; 151: 11-20.
5. Mauer M, et al. Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. NEJM 2009; 361: 40-51.
6. Perkins BA, et al. Diabetes complications and the renin-angiotensin system. NEJM 2009; 361: 83-85.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst, dr P.H.Th.J. Slee, dr N.H. Schut